Étude visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’activité du SAR448501/DR-0201 chez des patients atteints de maladies rhumatismales auto-immunes

Il s’agit d’une étude de phase 1, en ouvert, à doses multiples croissantes (MAD), avec expansion de dose à des doses sélectionnées, chez des patients adultes atteints de certaines maladies rhumatismales auto-immunes, notamment le lupus érythémateux systémique (LES) ou la polyarthrite rhumatoïde (PR). L’objectif de l’étude est d’identifier la ou les dose(s) optimales possibles en évaluant la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD), l’immunogénicité et la réponse clinique préliminaire du SAR448501/DR-0201.

La durée de l’étude par participant sera d’au moins 13 mois, y compris une période de sélection allant jusqu’à 28 jours, une période de traitement de 71 jours et une période de suivi de 42 semaines. Si nécessaire, les participants continueront à passer des visites après la fin de l’étude (FDE) toutes les 4 semaines jusqu’à ce que les lymphocytes B du sang périphérique reviennent à au moins 80 % de la limite inférieure de la normale (LIN) ou de la valeur de référence du participant.

Critères d’inclusion :

• Diagnostic de LED et/ou de PR. Les critères de classification de l’American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) doivent être utilisés.
• Contraception pendant la période d’intervention de l’étude et pendant au moins 140 jours après la dernière administration de l’intervention de l’étude : les participants de sexe masculin doivent accepter de ne pas faire de don ou de cryoconservation de sperme, et de pratiquer l’abstinence ou d’utiliser une contraception/barrière. Les participantes doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pour toutes les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose.

• Spécifique au lupus érythémateux systémique (LES) :

  • Score à l’indice d’activité de la maladie du lupus érythémateux disséminé-2000 (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2000, SLEDAI-2K) ≥ 8 à la sélection avec au moins 4 points des caractéristiques cliniques à la sélection.
  • Au moins 1 évaluation du lupus des îles britanniques (British Isles Lupus Assessment, BILAG) Un score ou 1 score BILAG B à la sélection
  • AAN positif (titre ≥ 1 :80) tel que documenté dans les antécédents médicaux du participant
  • Positif pour l’un des éléments suivants, comme documenté dans les antécédents médicaux du participant : anticorps anti-ADNdb, anti-Ro (anti-SS-A), anti-La (anti-SS-B) ou anti-Sm
  • Réponse inadéquate aux glucocorticoïdes systémiques et à au moins 1 traitement autre que les antipaludéens pendant au moins 12 semaines, y compris : cyclophosphamide, mycophénolate mofétil ou ses dérivés, bélimumab, azathioprine, anifrolumab, méthotrexate, rituximab, obinutuzumab, cyclosporine, tacrolimus ou voclosporine.

• Spécifique à la polyarthrite rhumatoïde (PR) :

  -- Activité modérée à sévère de la maladie, définie par un score d’activité de la maladie sur 28 articulations utilisant la protéine C réactive (DAS28-CRP) > 3,2 à la sélection.

• Réponse inadéquate ou intolérance à au moins 2 antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM, au moins 1 agent biologique [ARMMb] ou synthétique ciblé [ARMMt]) après une durée de traitement minimale de 12 semaines.
• Au moins 6 articulations sensibles à la sélection.
• Au moins 6 articulations enflées à la sélection.
• Méthotrexate (MTX) pendant au moins 12 semaines consécutives, et à une dose stable ≤ 25 mg/semaine par voie orale ou SC depuis au moins 4 semaines avant la randomisation, OU - en cas d’intolérance au MTX - ARMM conventionnels à une dose stable pendant au moins 28 jours.
• En cas de prise de MTX, conforme à l’acide folique 1 mg par jour ou 5 mg par semaine ou plus en association avec le MTX.

Critères d’exclusion :

• Manifestation sévère des maladies rhumatismales auto-immunes sélectionnées à l’étude qui pourraient avoir un impact sur la sécurité des participants, ou qui sont susceptibles de nécessiter des interventions qui affecteront la MP du médicament expérimental.
• Administration de corticoïdes topiques très puissants (p. ex., propionate de clobétasol, dipropionate de bétaméthasone) ou puissants (p. ex., fluocinonide, acéponate de méthylprednisolone) dans les 28 jours précédant la sélection, modification de la dose d’autres corticoïdes topiques dans les 14 jours précédant le Jour 1, ou modification de la dose d’immunosuppresseurs topiques non stéroïdiens dans les 28 jours précédant le Jour 1.
• Modifications de la dose de mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, inhibiteurs de la calcineurine, inhibiteurs de JAK ou azathioprine dans les 28 jours précédant le Jour 1.
• Administration de l’un des médicaments suivants dans les 6 mois précédant le Jour 1 : cyclophosphamide, léflunomide > 20 mg/jour, abatacept.
• Administration de tout AcM ou immunomodulateur expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies publiées avant le Jour 1, selon la période la plus longue.
• Administration de rituximab ou d’autres agents biologiques appauvrissant les lymphocytes B dans les 6 mois précédant le Jour 1.
• Administration de rituximab ou d’autres agents biologiques appauvrissant les lymphocytes B sans retour de la numération des CD19 ou des CD20 au-dessus de la LIN.
• Administration d’alemtuzumab, greffe de moelle osseuse, greffe de cellules souches, irradiation lymphoïde totale, thérapie de vaccination par cellules CAR-T ou T.
• Antécédents connus d’immunodéficience primaire ou d’une affection sous-jacente telle qu’une infection connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), un résultat positif pour l’infection par le VIH, une splénectomie ou toute affection sous-jacente prédisposant le participant à une infection.
• Antécédents de réaction d’hypersensibilité ou d’anaphylaxie à un traitement antérieur par AcM ou immunoglobuline humaine.
• Infection active ou antécédents d’infections graves tels que définis dans le protocole.
• Intervention chirurgicale dans les 28 jours précédant le Jour 1.
• Paramètres ECG à 12 dérivations après 10 minutes de repos en position allongée sur le dos et NON dans les plages normales définies.
• Preuve d’une maladie concomitante significative et non contrôlée qui pourrait affecter l’observance de l’étude (par ex., bronchopneumopathie chronique obstructive).
• Diagnostic ou antécédents de maladie maligne dans les 5 ans précédant la référence, à l’exception des carcinomes basocellulaires ou épithéliaux squameux de la peau qui ont été réséqués ou du carcinome du col de l’utérus in situ, sans signe de récidive dans les 5 ans précédant la référence.
• Dose élevée d’antipaludéen ou modification de la dose dans les 28 jours précédant le Jour 1.
• Administration de corticoïdes systémiques > 20 mg/jour (prednisone ou équivalent) ou modification de la dose de corticoïdes systémiques dans les 28 jours précédant le Jour 1.
• Maladie hépatique documentée, y compris un diagnostic documenté de cirrhose.
• Les participants ayant des antécédents d’événement d’hypercoagulation ou de thrombose (comme une thromboembolie veineuse, une embolie pulmonaire ou un accident vasculaire cérébral), ou les participants présentant des facteurs de risque connus d’hypercoagulation (y compris le syndrome des antiphospholipides), ou les participants actuellement sous anticoagulation seront exclus.

• Spécifique au LED :

  • LED neuropsychiatrique sévère ou instable actif, y compris, mais sans s’y limiter, convulsions, psychose, état confusionnel aigu, myélite transverse, vascularite du système nerveux central et névrite optique à la sélection.
  • Diagnostic connu de néphropathie lupique (toutes classes confondues) ou de protéinurie inexpliquée (0,5 g de protéines/24 h ; ou rapport protéines/créatinine urinaire > 0,5 g/g) à la sélection, confirmé par biopsie.

Les informations ci-dessus ne sont pas destinées à contenir toutes les considérations pertinentes pour la participation potentielle d’un participant à un essai clinique.