Traitement du diabète de type 1 par Anti-OX40L bispécifique avec activité anti-TNF dans une seule molécule Nanobody®

Il s’agit d’une phase randomisée, contrôlée par placebo, en groupes parallèles, multicentrique, en double aveugle 2a, étude à 2 bras.

L’objectif de cette étude de phase 2a est d’évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du SAR442970 chez par rapport au placebo pour préserver la fonction des cellules β chez les participants ayant récemment reçu un diagnostic diabète de type 1 (DT1) sous insulinothérapie.

La conception de l’étude comprend 2 parties : chez les participants adultes de la Partie A (âgés de 18 à 35 ans à la sélection) et chez les participants adolescents et jeunes adultes de la Partie B (tranche d’âge de 12 à 21 ans ans) seront randomisés dans les groupes SAR442970 et placebo. Environ 84 les participants seront inclus avec un rapport de randomisation de 3 :1 (actif :placebo).

L’étude comprend une période de sélection (3 à 5 semaines), une période de traitement en double aveugle de 52 semaines et un suivi de la sécurité d’emploi de 26 semaines.

La durée totale de l’étude sera de 83 semaines au maximum, y compris la sélection et le suivi de la sécurité d’emploi. période.

Critères d’inclusion :

1. Le participant doit être âgé de 18 à 35 ans. inclus, au moment de la signature du formulaire consentement pour être inclus dans la Partie A. Le participant doit être âgé de 12 à 21 ans. inclus, au moment de la signature du consentement éclairé afin d’être inclus dans Partie B.
2. Participants qui répondent aux critères du T1D selon l’American Diabetes Association (ADA 2024).
3. Traitement de substitution par insuline exogène instauré pas plus de 90 jours avant Visite de sélection au cours de laquelle le peptide C aléatoire sera évalué.
4. Recevoir un traitement hormonal substitutif par insuline :
5. Les participants doivent être positifs pour au moins l’un des auto-anticorps antiT1D suivants confirmé par les antécédents médicaux et/ou obtenu lors de la sélection de l’étude :
   • Acide glutamique décarboxylase (GAD-65)
   • Antigen-2 (IA-2)
   • Transporteur de zinc 8 (ZnT8) ou
   • Insuline (si obtenue au plus tard 10 jours après l’insulinothérapie exogène initiation)
6. Avoir des taux aléatoires de peptide C ≥ 0,2 nmol/l déterminés à la sélection.

Critères d’exclusion :

Les participants sont exclus de l’étude si l’un des critères suivants s’applique :

1. Infection virale, bactérienne ou fongique systémique grave (par ex. pneumonie, pyélonéphrite), infection nécessitant une hospitalisation ou antibiotiques par voie intraveineuse (IV) ou virale chronique significative (y compris antécédents d’herpès récurrent ou actif zona, cytomégalovirus [CMV] aigu ou actif, virus d’Epstein-Barr [EBV] comme déterminé à la sélection), infection bactérienne ou fongique (par ex., ostéomyélite) 30 jours avant et pendant la sélection.
2. Antécédents d’infections opportunistes invasives, telles que, mais sans s’y limiter, histoplasmose, listériose, coccidioïdomycose, candidose, pneumocystose jirovecii et l’aspergillose, quelle que soit leur résolution.
3. Preuve de tuberculose (TB) active ou latente documentée par les antécédents médicaux et examen, radiographies du thorax (postérieure antérieure et latérale) et/ou tests de dépistage de la TB.
4. Preuve de tout signe cliniquement significatif, sévère ou instable, aigu ou chronique infection progressive, non contrôlée, affection médicale ou chirurgicale (par ex., mais pas limité à, cérébral, cardiaque, pulmonaire, rénal, hépatique, gastro-intestinal, neurologique, ou tout déficit immunitaire connu), ou toute affection pouvant affecter la sécurité des participants selon l’avis de l’investigateur (y compris les vaccinations qui ne sont pas mises à jour conformément à la réglementation locale).
5. Antécédents de réaction d’hypersensibilité systémique ou d’allergies significatives, autres que réaction localisée au site d’injection, à tout AcM humanisé. Cliniquement significatif allergies médicamenteuses multiples ou sévères, intolérance aux corticostéroïdes topiques ou réactions d’hypersensibilité post-traitement (y compris, mais sans s’y limiter, érythème dermatose IgA linéaire majeure multiforme, nécrolyse épidermique toxique et exfoliative dermatite).
6. Antécédents d’insuffisance cardiaque congestive modérée à sévère (New York Health Association [NYHA] Classe III ou IV), ou accident vasculaire cérébral récent, ou toute autre affection qui, de l’avis de l’investigateur, exposerait le participant à un risque de participation au protocole.
7. Antécédents de maladie démyélinisante (y compris myélite) ou symptômes neurologiques suggérant une maladie démyélinisante.
8. Présente d’autres affections auto-immunes ou inflammatoires
9. Diabète de formes autres que le T1D auto-immun qui comprennent, sans s’y limiter, formes génétiques de diabète, diabète du jeune (MODY), latent diabète auto-immun de l’adulte (AAM), secondaire à des médicaments ou à une intervention chirurgicale, type 2 diabète selon le jugement de l’investigateur.
10. Antécédents de tumeur maligne ou de maladie lymphoproliférative autre qu’un traitement adéquat carcinome localisé in situ du col de l’utérus ou carcinome épidermoïde non métastatique, ou carcinome basocellulaire non métastatique de la peau qui a été excisé et complètement guéris ou tout antécédent familial chez deux parents ou plus (famille immédiate) du même cancer (c.-à-d., cancers rares, ceux se manifestant à un jeune âge chez un parent ou un frère ou une sœur, certains cancers héréditaires génétiques).
11. Corticoïdes systémiques (durée > 7 jours), hormone adrénocorticotrope 1 mois avant la sélection.
12. Tout traitement biologique administré par voie IV, intramusculaire (IM) ou SC (mono ou anticorps polyclonaux affectant la fonction du système immunitaire), < 3 mois ou < 5 demi-vies (selon la période la plus longue), avant la randomisation.
13. Tout vaccin vivant (atténué ou vecteur viral) (y compris, mais sans s’y limiter, varicelle-zona, poliomyélite orale, grippe nasale, rage) dans les 3 mois précédant randomisation ou est prévue dans la période prévue de l’étude (78 semaines après randomisation) si cette vaccination ne peut pas être reportée en toute sécurité.
14. Tout vaccin non vivant (inactivé, ARNm, recombinant, conjugué, toxoïde) administré moins de 14 jours avant la randomisation.
15. Tout traitement immunosuppresseur dans les 12 semaines précédant la randomisation et jusqu’à 78 semaines après la randomisation
16. Traitement par Thymoglobulin®, téplizumab ou autres traitements immunomodulateurs à tout heure
17. Tout médicament pouvant être utilisé pour le traitement du T1D et du diabète de type 2 autre que insuline, y compris, mais sans s’y limiter, metformine, glucagon-like peptide 1 (GLP-1) agonistes, inhibiteur des cotransporteurs sodium-glucose de type 2 et 1 (SGLT2/1) et vérapamil dans les 2 semaines précédant la sélection.
18. Analyse(s) de laboratoire anormales à la sélection
19. Participants présentant une insuffisance rénale avec filtration glomérulaire estimée (DFGe) (à l’aide de la formule Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]) < 60 ml/min/1,73 m2, ou en utilisant l’équation de Schwartz au chevet des participants sous le âgés de 18 ans