Étude visant à évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du SAR446268, une thérapie génique médiée par vecteur viral adéno-associé chez des participants âgés de 10 à 55 ans atteints de dystrophie myotonique non congénitale de type 1

Il s’agit d’une étude de phase 1/phase 2, en ouvert, à bras unique, multicentrique et multinationale, portant sur le SAR446268 pour le traitement des participants de sexe masculin et féminin âgés de 10 à 55 ans atteints de dystrophie myotonique (DM) non congénitale de type 1 (DM1).

L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du SAR446268 dans l’élimination des taux d’acide ribonucléique messager (ARNm) de la protéine kinase de la dystrophie myotonique (DMPK) et l’amélioration de la fonction neuromusculaire chez des participants atteints de DM1 recevant une administration unique intraveineuse (IV) de SAR446268. L’étude comprend une partie d’escalade de dose (Partie A) au cours de laquelle des doses uniques croissantes de SAR446268 seront évaluées dans 3 cohortes distinctes et une cohorte facultative de quatrième dose. Une fois qu’une dose sûre et efficace aura été identifiée, des participants supplémentaires seront traités dans la partie B, la phase d’expansion de dose de l’étude.

La durée de l’étude sera de 112 semaines (environ 2 ans) pour chaque participant des Parties A et B, respectivement, et comprend une période de présélection facultative, une phase de sélection d’environ 8 semaines et une période de suivi de 104 semaines post-SAR446268.

Chaque participant répondant aux critères d’éligibilité pour chacune des parties de l’étude recevra une dose unique de SAR446268.

Critères d’inclusion :

Les participants ne sont éligibles à l’inclusion dans l’étude que si tous les critères suivants s’appliquent :

• Pour la Partie A, les participants doivent être âgés de 18 à 55 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.

• Pour la Partie B, les participants doivent être comme suit :

  • 10 à 17 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé ou,
  • Âge compris entre 18 et 55 ans, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Participants atteints d’un DM1
• Participants présentant des signes de DM1, y compris myotonie et faiblesse musculaire, tels que diagnostiqués précédemment par un clinicien en fonction des antécédents médicaux.
• Participants ayant reçu un diagnostic génétique de DM1 [cytosine-thymine-guanine (CTG) longueur de répétition ≥ 50 dans un allèle d’après les antécédents médicaux]
• Participants qui peuvent marcher de manière indépendante pendant au moins 10 mètres lors de la sélection (orthèses et orthèses de cheville autorisées).

Critères d’exclusion :

Les participants sont exclus de l’étude si l’un des critères suivants s’applique :

• Participants présentant des anticorps neutralisants contre la capside AAV.SAN011
• Participants présentant une fraction d’éjection ventriculaire gauche < 50 %

• Participants atteints d’une maladie hépatique ou biliaire définie comme présentant au moins l’un des éléments suivants :

  • ALAT > 3 x LSN et ASAT > 3 x LSN
  • Phosphatase alcaline > 3 x LSN
  • Bilirubine totale > 1,5 x LSN (sauf si le diagnostic de syndrome de Gilbert est confirmé génétiquement)
  • Bilirubine directe ≥ 1,5 x LSN
  • Participants présentant un rapport normalisé international > 1,5

• Participants atteints d’insuffisance rénale définie comme suit :

  • Créatinine sérique > 1,5 x LSN et/ou débit de filtration glomérulaire estimé < 60 ml/min/1,73 m2 tel que déterminé par la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (2021) pour les patients âgés de ≥ 18 ans et l’équation de Schwartz au chevet des patients âgés de < 18 ans

• Participants atteints d’insuffisance respiratoire chronique et sous assistance ventilatoire à long terme/à la coque nécessitant au moins 6 heures par jour pendant au moins 21 jours consécutifs.
• Participants présentant une contre-indication aux corticoïdes ou des affections qui pourraient s’aggraver en présence de corticoïdes, comme déterminé par l’investigateur.
• Participants atteints d’une infection active par le virus de l’hépatite B ou C ; AgHBs (+) ou ARN du VHC (+) ou traitement antiviral en cours pour l’un ou l’autre des cas.
• Participants atteints d’Ac anti-HBc (+) qui ne sont pas éligibles à un traitement prophylactique anti-VHB ou à un traitement préventif guidé par une surveillance en série de l’ADN du VHB pendant le traitement par corticoïdes.
• Participants à haut risque de réactivation de la tuberculose pendant le traitement par corticoïdes, tel que déterminé par l’investigateur.
• Participants atteints d’une infection connue par le VIH
• Participants atteints d’une maladie intercurrente grave qui, de l’avis de l’investigateur, empêcherait la participation à l’étude ou diminuerait potentiellement la survie.
• Participants ayant des antécédents récents ou actuellement consommé de la drogue ou de l’alcool au cours des 12 derniers mois précédant la sélection.
• Participants ayant des antécédents de biopsie tibiale antérieure dans les 12 semaines précédant le Jour 1 ou prévoyant de subir des biopsies tibiales antérieures pendant la durée de cet essai clinique.
• Participants présentant un retard de développement significatif, un retard intellectuel ou des manifestations neuropsychiatriques comportementales, tel que déterminé par l’investigateur.
• Participants ayant déjà reçu un traitement systémique par corticoïdes à des doses > 5 mg/jour dans les 15 jours précédant le Jour 1
• Participants ayant reçu un traitement antérieur par un médicament antimyotonique dans les 15 jours précédant le Jour 1
• Participants non éligibles à la participation, quelle qu’en soit la raison, selon l’avis de l’investigateur, y compris les affections médicales ou cliniques, ou participants potentiellement à risque de non-observance des procédures de l’étude.
• Participants qui ont été classés comme présentant un risque cardiaque sévère par l’investigateur.

Les informations ci-dessus ne sont pas destinées à contenir toutes les considérations pertinentes pour la participation potentielle d’un participant à un essai clinique.