Étude sur le bélumosudil chez des enfants atteints d’une maladie chronique du greffon contre l’hôte (schoolROCK)

Il s’agit d’une étude de phase 1/2, à un bras, en ouvert, à un seul groupe, pour le traitement d’enfants âgés de 1 à < 18 ans atteints de GvHc active modérée à sévère, réfractaire à au moins 2 lignes de traitement systémique antérieures pour la GvHc ou récidivant après au moins 2 lignes de traitement systémique.

L’objectif de la phase 1 est de déterminer les profils PK et d’établir la dose équivalente pédiatrique recommandée (DRP) de bélumosudil chez les participants âgés de 1 à < 12 ans atteints de GvHc active modérée à sévère. À la fin et à l’évaluation de la phase 1, la phase 2 commencera dans le but de déterminer la sécurité d’emploi et l’efficacité (TRO à 24 semaines) du bélumosudil chez les participants âgés de 1 à < 18 ans.

Les détails de l’étude comprennent :

La fin de l’étude est définie comme 3 ans après le recrutement du dernier participant ou l’arrêt du traitement par tous les participants, ou le décès, selon la première éventualité.

Au moins 6 participants âgés de 1 à 6 ans seront inclus pour chaque phase de l’étude.

La durée de participation individuelle à l’étude comprendra :

Jusqu’à 4 semaines pour la sélection. Traitement jusqu’à progression cliniquement significative de la GvHc, rechute/récidive de la maladie sous-jacente, début d’un nouveau traitement systémique pour la GvHc, survenue d’un événement indésirable inacceptable, demande du participant ou de l’investigateur, ou jusqu’à la fin de l’étude, selon la première éventualité.

30 jours de suivi de la sécurité d’emploi post-traitement. Suivi à long terme jusqu’au décès ou jusqu’à la fin de l’étude, selon la première éventualité.

Critères d’inclusion :

• Le participant doit être âgé de 1 à < 18 ans, au moment de la signature du consentement/assentiment. Pour la phase 1 : le participant doit être âgé de 1 à < 12 ans, au moment de la signature du consentement/assentiment. Pour la phase 2 : le participant doit être âgé de 1 à < 18 ans, au moment de la signature du consentement/assentiment.
• Le participant a subi une GCH allogénique
• Présenter une GvHc active modérée à sévère, définie à l’aide du diagnostic de consensus du NIH et des critères de stadification pour lesquels un traitement systémique est nécessaire
• La MGCHc est réfractaire ou est réapparue après au moins 2 lignes de traitement systémique antérieures
• Avoir reçu au moins deux lignes de traitement systémique antérieur pour la GvHc, mais pas plus de 5 lignes.
• Si le participant reçoit une corticothérapie pour la GvHc, la dose doit être stable pendant au moins 2 semaines avant la première dose du ME
• A une échelle de performance de Lansky-Play (si âgé de < 16 ans) ou de Karnofsky (si âgé de ≥ 16 ans) ≥ 60
• Poids corporel de 8 kg et plus
• L’utilisation de contraceptifs par les hommes et les femmes sexuellement actifs doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant à des études cliniques.
• Le participant ou son représentant légal (RL) doit être capable de donner un consentement éclairé signé
• Espérance de vie > 6 mois
• Les participants peuvent prendre le ME par voie orale ou par sonde nasogastrique

Critères d’exclusion :

• Maladie sous-jacente progressive ou maladie lymphoproliférative post-greffe dans les 4 semaines précédant la première dose du ME.
• Diagnostic d’une autre tumeur maligne (autre qu’une tumeur maligne pour laquelle une greffe a été réalisée) dans les 3 ans précédant la première dose du ME
• Antécédents ou autres signes de maladie grave ou de toute autre affection qui rendrait le participant, de l’avis de l’investigateur, inapte à l’étude (comme des syndromes de malabsorption, des infections actives non contrôlées ou une maladie psychiatrique mal contrôlée)
• Volume expiratoire maximal (dans la première seconde ; FEV1) ≤ 39 % ou score pulmonaire de 3
• Participantes enceintes ou allaitantes
• Participants qui répondent à l’un des critères suivants concernant les traitements systémiques de la MGCH :
• Participants ayant récemment commencé un traitement systémique contre la GVHD dans les 14 jours précédant la première dose de bélumosudil.
• Participants recevant des traitements systémiques de la GVHD par ibrutinib, ruxolitinib, mycophénolate (MMF), méthotrexate, rituximab, axatilimab ou imatinib qui ne sont pas en mesure de répondre aux exigences suivantes :
• Aucune augmentation de la dose à partir de 14 jours avant l’instauration du bélumosudil et pendant les 14 premiers jours de traitement par bélumosudil (les réductions de dose et les arrêts sont autorisés pendant cette période)
• Capacité à interrompre ces traitements dans les 14 jours suivant l’instauration du bélumosudil (permettant une période de chevauchement maximale de 14 jours avec le traitement par bélumosudil)
• Participants recevant d’autres traitements systémiques de la MGCH (à l’exception des corticoïdes et des inhibiteurs de la calcineurine), y compris des traitements expérimentaux qui n’ont pas terminé une période de sevrage d’au moins 28 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus courte) avant la première dose de bélumosudil. Aucune période de sevrage n’est requise pour la photophérèse extracorporelle (PCE) ou le traitement par sirolimus, mais ceux-ci doivent être interrompus avant le début du traitement à l’étude.

Remarque : les corticoïdes et les inhibiteurs de la calcineurine peuvent continuer tout au long de l’étude.

• L’utilisation de médicaments à base de plantes et de drogues récréatives dans les 7 jours précédant le début de l’intervention de l’étude
• Le participant a déjà été exposé au bélumosudil
• L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués est interdite dans les 28 jours ou 5 demi-vies d’élimination du vaccin respectif, selon la période la plus longue, avant l’administration du ME et jusqu’à l’arrêt du traitement à l’étude
• Traitement par un médicament expérimental autre que la GVHD, ou tout dispositif ou procédure expérimental, dans les 28 jours (ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue) précédant l’inclusion, avant la première dose du ME
• Pour la phase 1 uniquement : l’administration avec des inducteurs puissants du CYP3A4 n’est pas autorisée dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) suivant la première dose du ME jusqu’à l’arrêt du traitement à l’étude.
• Pour la Phase 1 uniquement : les IPP ne sont pas autorisés dans les 1 jour ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) suivant la première dose du ME et le Jour 15 du Cycle 1. Ils peuvent être redémarrés le Jour 16 du Cycle 1.
• Numération absolue des neutrophiles < 1,0 × 109/l. L’utilisation du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) n’est pas autorisée dans les 7 jours précédant le test de NAN pour atteindre ce niveau pendant la sélection.
• Numération plaquettaire < 25 × 109/l. Les transfusions de plaquettes ne sont pas autorisées dans les 72 heures précédant le test de sélection hématologique. Les participants présentant un caractère réfractaire aux transfusions de plaquettes seront exclus. (Les participants qui présentent des réponses sous-optimales à au moins 2 transfusions seront considérés comme réfractaires aux transfusions de plaquettes)
• Alanine aminotransférase (ALAT) et/ou aspartate aminotransférase (ASAT) > 3 × limite supérieure de la normale (LSN) (> 5 x LSN si les anomalies sont dues à une GVHDc)
• Bilirubine totale > 1,5 × LSN (> 3 x LSN en cas de syndrome de Gilbert ou d’anomalies dues à une GvHc)
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) < 30 ml/min/1,73 m2 à l’aide de la calculatrice révisée de Bedside Schwartz
• Participants atteints d’une maladie virale active, y compris le virus de l’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC)
• Infection active non contrôlée par le cytomégalovirus (CMV) ou le virus d’Epstein-Barr (EBV)
• Antécédents connus de virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
• Ne convient pas à la participation, quelle qu’en soit la raison, selon l’avis de l’investigateur, y compris les affections médicales ou cliniques, ou les participants potentiellement à risque de non-observance des procédures de l’étude

Les informations ci-dessus ne sont pas destinées à contenir toutes les considérations pertinentes pour la participation potentielle d’un patient à un essai clinique.