Étude visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de la prophylaxie par fitusiran chez des participants de sexe masculin âgés de 1 à moins de 12 ans atteints d’hémophilie A ou B

Il s’agit d’une étude de phase 3, en ouvert, à deux bras, en parallèle, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du traitement prophylactique par fitusiran administré à des participants pédiatriques de sexe masculin (âgés de 1 à < 12 ans) atteints d’hémophilie A ou B sévère, avec ou sans anticorps inhibiteurs anti-FVIII ou anti-FIX.

Nombre de participants :

Environ 85 participants seront inclus dans l’étude :

• Environ 60 participants naïfs de fitusiran atteints d’hémophilie A ou B sévère, avec ou sans inhibiteurs (bras naïfs de fitusiran), et

• Environ 25 participants atteints d’hémophilie A ou B sévère avec inhibiteurs issus de l’étude de confirmation de dose EFC15467* (bras de reprise).

  • Le fitusiran a été étudié dans la population pédiatrique de l’étude EFC15467, qui a inclus des participants de sexe masculin âgés de 1 à < 12 ans atteints d’hémophilie A ou B avec inhibiteurs afin d’examiner la sécurité d’emploi et la tolérance du fitusiran dans la population pédiatrique.

Les participants seront inclus dans l’un des deux bras suivants :

• Naïfs de fitusiran : ces participants n’ont pas reçu de fitusiran auparavant, et ils feront l’objet d’évaluations de sélection et d’éligibilité à l’étude. Une fois inclus, ils passeront par une période de traitement standard (standard of care, SOC) de 24 semaines avant de commencer la prophylaxie par fitusiran.
• Participants transférés de l’étude EFC15467 : seuls les participants qui sont toujours sous traitement actif dans l’étude EFC15467 et qui consentent à l’étude EFC17905 seront éligibles pour le transfert. Ils n’auront pas besoin de se soumettre à la sélection ou à d’autres évaluations d’éligibilité. Ils seront directement inclus dans la période de traitement par fitusiran et continueront le traitement à leur dose actuelle de fitusiran.

La durée du traitement par fitusiran sera de 160 semaines au maximum pour le bras naïf de fitusiran et de 60 semaines au maximum pour le bras de transition.

La durée du traitement par fitusiran sera de 160 semaines au maximum pour le bras naïf de fitusiran et de 60 semaines au maximum pour le bras de transition.

Critères d’inclusion :

Les participants qui n’ont pas été précédemment exposés au fitusiran ne sont éligibles à l’inclusion dans l’étude que si tous les critères suivants s’appliquent :

• Le participant doit être âgé de 1 à < 12 ans au moment de l’inclusion.
• Les participants doivent présenter une hémophilie A ou B sévère (FVIII < 1 % ou FIX ≤ 2 %), comme en témoignent les mesures du laboratoire central à la sélection ou les preuves documentées du dossier médical.
• Les participants doivent atteindre le statut d’inhibiteur ou de non-inhibiteur tel que défini ci-dessous :

Inhibiteur :

Nécessitant l’utilisation de BPA en prophylaxie ou de BPA comme traitement à la demande pour tout épisode hémorragique pendant au moins les 3 derniers mois avant la sélection, et répondant à l’un des critères de résultats du test Bethesda modifié au Nijmegen suivants :

• Titre d’inhibiteur ≥ 0,6 UB/ml à la sélection, OU
• Titre d’inhibiteur < 0,6 UB/ml à la sélection avec preuve de 2 titres consécutifs dans le dossier médical ≥ 0,6 UB/ml, OU
• Titre d’inhibiteur < 0,6 UB/ml à la sélection avec des preuves de référence médicale d’un titre d’inhibiteur ≥ 0,6 UB/ml et des antécédents de réponse anamnestique, ou de réaction allergique sévère (par ex., anaphylaxie) ou de syndrome néphrotique

Non inhibiteur :

Nécessitant l’utilisation de concentrés de facteur de coagulation (CFC) pour la prophylaxie ou de CFC comme traitement à la demande pour tout épisode de saignement pendant au moins les 3 derniers mois avant la sélection, et répondant à chacun des critères suivants :

• Titre d’inhibiteur du test Bethesda modifié par Nijmegen < 0,6 UB/ml à la sélection, ET

• Pas d’utilisation de BPA pour traiter les épisodes hémorragiques depuis au moins les 3 derniers mois avant la sélection

  • Les participants doivent avoir un accès veineux périphérique adéquat, tel que déterminé par l’investigateur, pour permettre les prises de sang requises par le protocole de l’étude.
  • Homme : cette étude n’exige aucune contraception, sauf si la réglementation locale l’exige.
  • Capable de donner un consentement/assentiment éclairé signé. Un consentement éclairé écrit signé doit être obtenu auprès du ou des parent(s)/tuteur légal (ci-après dénommé le « parent »), ainsi qu’un assentiment écrit ou oral obtenu du participant, conformément aux exigences locales et nationales.

Critères d’exclusion :

Les participants non exposés précédemment au fitusiran sont exclus de l’étude si l’un des critères suivants s’applique :

• Troubles hémorragiques coexistants connus autres que l’hémophilie A ou B.
• Présence d’une maladie hépatique cliniquement significative.
• Antécédents de syndrome des anticorps antiphospholipides.
• Antécédents de thromboembolie artérielle ou veineuse, sans lien avec un accès veineux à demeure
• Toute affection (p. ex., problème médical), qui, de l’avis de l’investigateur, rendrait le participant inapte à l’administration ou qui pourrait interférer avec l’observance de l’étude, la sécurité du participant et/ou la participation du participant à la fin de la période de traitement de l’étude.
• Antécédents d’allergies médicamenteuses multiples ou antécédents de réaction allergique à un oligonucléotide ou GalNAc.
• Sujets ayant un cathéter central ou périphérique à demeure, avec des antécédents de complications d’accès veineux (telles que des infections, une thrombose) entraînant une hospitalisation et/ou un traitement anticoagulant systémique au cours des 12 derniers mois.
• Lors de la sélection, besoin anticipé d’une intervention chirurgicale pendant l’étude ou intervention chirurgicale prévue prévue pendant l’étude.
• Achèvement d’une intervention chirurgicale dans les 14 jours précédant la sélection, ou actuellement sous perfusion supplémentaire de BPA pour l’hémostase postopératoire.
• Antécédents d’intolérance à une/des injection(s) SC.
• Participation actuelle au traitement par ITI.
• Utilisation d’émicizumab (Hemlibra®) ou de tout traitement de prise en charge des saignements non-facteurs dans les 6 mois précédant la sélection
• Thérapie génique antérieure
• Participation actuelle ou future à une autre étude clinique, prévue pendant cette étude, impliquant un produit expérimental autre que le fitusiran ou un dispositif expérimental.
• Activité AT < 60 % à la sélection, déterminée par l’analyse du laboratoire central.
• Trouble thrombophilique coexistant.
• Présence d’une infection active par le virus de l’hépatite C
• Présence d’une infection aiguë par le virus de l’hépatite A ou de l’hépatite E.
• Présence d’une infection aiguë ou chronique par le virus de l’hépatite B.
• Numération plaquettaire ≤ 100 000/μl.
• Présence d’une infection aiguë à la sélection.
• Virus de l’immunodéficience humaine (VIH) positif avec une numération des CD4 < 400 cellules/μl.
• Débit de filtration glomérulaire estimé ≤ 45 ml/min/1,73 m2 (en utilisant la formule de Schwartz).