ATHN trascende: uno studio di storia naturale dei disturbi ematologici non neoplastici

In parallelo con la crescita degli studi clinici di ATHN, il numero di nuove terapie per tutte le malattie del sangue sta aumentando significativamente. Alcune delle terapie recentemente approvate dalla FDA per le condizioni ematologiche congenite e acquisite non hanno ancora dimostrato sicurezza ed efficacia a lungo termine al di là delle sperimentazioni cardine che hanno portato alla loro approvazione. Inoltre, i risultati di studi cardine ben controllati spesso non possono essere replicati una volta che una terapia è stata approvata per l’uso generale.2.3.4.5

Solo nel 2019, la FDA ha approvato 24 nuove terapie per condizioni ematologiche congenite e acquisite.6 Inoltre, quasi 10.000 nuovi studi per le malattie ematologiche sono attualmente registrati su www.clinicaltrials.gov.7

Con questo aumento di potenziali nuove terapie possibili, è imperativo che i medici e i ricercatori clinici nel campo dell’ematologia non neoplastica abbiano un metodo uniforme, sicuro, imparziale e duraturo per raccogliere dati di sicurezza ed efficacia a lungo termine. Come sottolineato in una revisione pubblicata di recente, la raccolta di dati nazionali accurati, uniformi e di qualità è fondamentale nella ricerca clinica, in particolare per gli studi di coorte longitudinali che coprono una vita di rischio biologico.8

Si tratta di uno studio di coorte osservazionale, longitudinale, con storia naturale, condotto presso circa 150 centri affiliati ad ATHN con un arruolamento target di 3.000 partecipanti. I partecipanti saranno seguiti per un minimo di 15 anni in un braccio assegnato all’interno di una coorte; tuttavia, la partecipazione al braccio o al modulo potrebbe durare più a lungo e i partecipanti continueranno a partecipare al braccio o al modulo per la sua durata. Gli elementi dei dati armonizzati saranno raccolti al momento dell’arruolamento, semestralmente (ogni 6 mesi), annualmente, ad hoc e come definito dai termini dei singoli bracci e moduli. I dati saranno raccolti per i partecipanti arruolati in bracci e moduli specifici della coorte.

Ogni partecipante sarà assegnato a una singola coorte: emofilia, malattia di von Willebrand, disturbi piastrinici congeniti, disturbi rari, sanguinamento non altrimenti specificato (NOS), trombosi/trombofilia o condizioni ematologiche non neoplastiche.

I bracci e i moduli dello studio sono sviluppati per promuovere l’esplorazione delle conoscenze specifiche sulle malattie del sangue da parte di ATHN e dei suoi partner. I bracci possono diramarsi nella raccolta di dati specifici del prodotto tramite Moduli da raccogliere durante lo studio, in concomitanza con le valutazioni dello studio programmate.

ATHN trascende

Co-sperimentatori principali:

Tammuella Chrisentery-Singleton, MD Ochsner Clinic Foundation American Thrombosis and Hemostasis Network

Michael Recht, MD, PhD, MBA Yale University School of Medicine Fondazione nazionale per i disturbi emorragici

Braccio PUP

Sperimentatore principale:

Shannon Carpenter, MD, MS University of Missouri Kansas City School of Medicine Children's Mercy Hospital

Modulo ALTUVIIO

Sperimentatore principale:

Shannon Carpenter, MD, MS University of Missouri Kansas City School of Medicine Children's Mercy Hospital

Modulo INHIBIT

Sperimentatore principale:

Nicoletta Machin DO, MS Hemophilia Center del Western Pennsylvania University of Pittsburgh Medical Center

Braccio di storia naturale dell’emofilia

Sperimentatore principale:

Fernando Corrales-Medina, MD, FAAP University of Miami-Comprehensive Hemophilia Treatment Center University of Miami-Miller School of Medicine

Modulo Rebinyn

Co-sperimentatori principali:

Lauren Amos, MD University of Missouri Kansas City School of Medicine Children's Mercy Hospital

Guy Young, MD Ospedale pediatrico della California meridionale di Los Angeles

Modulo di stress

Sperimentatore principale:

Tammuella Chrisentery-Singleton, MD Ochsner Clinic Foundation American Thrombosis and Hemostasis Network

Modulo Hemlibra

Sperimentatore principale:

Fernando Corrales-Medina, MD, FAAP University of Miami-Comprehensive Hemophilia Treatment Center University of Miami-Miller School of Medicine

Esiti della terapia genica per l’emofilia Braccio:

Co-sperimentatori principali:

Janice M. Staber, MD Iowa Hemophilia and Thrombosis Center University of Iowa Stead Family Children's Hospital

Ulrike M. Reiss, MD Hemophilia Treatment Center St. Jude's Children's Research Hospital

Modulo HEMGENIX

Co-sperimentatori principali:

Janice M. Staber, MD Iowa Hemophilia and Thrombosis Center University of Iowa Stead Family Children's Hospital

Ulrike M. Reiss, MD Hemophilia Treatment Center, St. Jude's Children's Research Hospital

Braccio con storia naturale della VWD grave:

Co-sperimentatori principali:

Robert F. Sidonio, Jr., MD, MSc Aflac Cancer and Blood Disorders Center, emofilia of Georgia Center for Bleeding and Clotting Disorders

Angela C. Weyand, MD C.S. Mott Children's Hospital, Facoltà di Medicina dell'Università del Michigan, Ann Arbor

Disturbi piastrinici congeniti Braccio di storia naturale:

Sperimentatore principale Sanjay Ahuja, MD Innovative Hematology, Indiana Hemophilia & Thrombosis Center

Modulo sulla tromboastenia di Glanzmann:

Co-sperimentatori principali:

Divya Citla-Sridhar, MD Università dell'Arkansas per le scienze mediche dell'ospedale pediatrico dell'Arkansas

Meera Chitlur, MD Central Michigan University, Ospedale pediatrico del Michigan

Coorte con emofilia

Questa coorte include tre bracci e sei moduli:

Braccio Pazienti precedentemente non trattati (PUP) Si tratta di un braccio pediatrico di PUP con emofilia A o B di qualsiasi gravità.

Modulo su efanestoctocog alfa (ALTUVIIIO®) Lo scopo è valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di efanesoctocog alfa (ALTUVIIIO®) nei PUP con emofilia A grave.

Modulo INHIBIT Si tratta di uno studio osservazionale volto a valutare il tasso di formazione di inibitori nei bambini piccoli con emofilia A grave nell’attuale era terapeutica.

Braccio di storia naturale dell’emofilia Questo braccio sta valutando la sicurezza, l’efficacia e la pratica del trattamento per le persone affette da emofilia.

Modulo su emicizumab (Hemlibra®) Tutti i partecipanti trattati con Hemlibra® sono idonei a partecipare.

Modulo sullo stress I partecipanti con emofilia A o B congenita, di età pari o superiore a 18 anni, saranno seguiti longitudinalmente per 2 anni o dal momento dell’arruolamento per una durata totale prevista dello studio di 3 anni

Modulo nonacog beta pegol (Rebinyn®) Il modulo Rebinyn® è uno studio prospettico in partecipanti affetti da emofilia B senza inibitori.

Esiti della terapia genica per l’emofilia Braccio Questo braccio sta valutando la sicurezza e l’efficacia della terapia genica in persone affette da emofilia.

Modulo su etranacogene dezaparvovec (HEMGENIX®) Si tratta di uno studio osservazionale volto a caratterizzare l’efficacia e la sicurezza di HEMGENIX® in partecipanti affetti da emofilia B.

Disturbi piastrinici congeniti (CPD) Braccio di storia naturale:

Il braccio CPD sta valutando la storia naturale della sicurezza e dell’efficacia delle terapie emostatiche (come trasfusioni di piastrine, desmopressina, antifibrinolitici, fattore VIIa ricombinante) nella prevenzione o nel trattamento di eventi emorragici (al bisogno, intervento chirurgico, profilassi) in partecipanti adulti e pediatrici con disturbi piastrinici congeniti ereditari.

Modulo tromboastenia (GT) di Glanzmann:

Questo modulo è uno studio sui sintomi emorragici, sui trattamenti e sugli esiti del trattamento in pazienti con tromboastenia di Glanzmann.

Coorte con malattia di Von Willebrand Nessun braccio o modulo aperto in questo momento.

Coorte di disturbi rari Nessun braccio o modulo aperto in questo momento.

Spurgo NOS Nessun braccio o modulo aperto in questo momento.

Trombosi/Trombofilia Nessun braccio o modulo aperto in questo momento.

Condizioni ematologiche non neoplastiche Nessun braccio o modulo aperto in questo momento.

I partecipanti che soddisfano i seguenti criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione sono idonei all’arruolamento in uno dei bracci in aperto specifici per la malattia.

Criteri di inclusione:

1. Qualsiasi età
2. Avere una malattia del sangue congenita o acquisita; o
3. Avere un fenotipo emorragico, come indicato da un punteggio dello strumento di valutazione del sanguinamento dell’ISTH aggiustato per l’età con una diagnosi sconosciuta; o
4. Disturbo del tessuto connettivo con tendenza al sanguinamento, come indicato da un punteggio anomalo dello strumento di valutazione del sanguinamento dell’ISTH aggiustato per età.
5. Idoneo per un braccio specifico della malattia attualmente attivo.
6. Arruolamento concomitante nel partecipante al set di dati ATHN o al partecipante al set di dati ATHN attuale.

Criteri di esclusione:

1. Non si qualifica per l’inclusione in un braccio attualmente attivospecifico per la malattia; i partecipanti possono essere idonei all’arruolamento man mano che le coorti e i bracci futuri vengono attivati; 2. Incapacità di fornire il consenso o l’assenso informato 3. Non disposto/a a sottoporsi alle procedure dello studio

Selezione dei partecipanti alla coorte

Ogni partecipante deve essere arruolato nella coorte per la quale si qualifica come definito di seguito.

Coorte con emofilia

Criteri di inclusione:

I partecipanti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di inclusione sono idonei all’arruolamento in questa coorte:

1. Attività del fattore VIII o fattore IX <50%, senza altra spiegazione per un fattore di coagulazione basso diverso dall’emofilia congenita o essere un portatore noto di emofilia congenita; OPPURE
2. Portatore di emofilia congenita con fattore VIII >=50% o attività del fattore IX >=50% con o senza fenotipo emorragico, come indicato da un punteggio dello strumento di valutazione dell’emorragia dell’ISTH ≥4 per i maschi adulti, ≥6 per le femmine adulte o ≥3 per i bambini di età inferiore ai 18 anni OPPURE
3. Emofilia congenita nota con un livello di fattore >50% dopo aver ricevuto il vettore OPPURE 4. Emofilia acquisita.

Criteri di esclusione:

Nessuno

Coorte con malattia di von Willebrand

Criteri di inclusione:

I partecipanti che soddisfano i seguenti criteri di inclusione sono idonei all’arruolamento in questa coorte:

1. Soddisfare la definizione di VWD o VWF basso secondo le linee guida internazionali più recenti

Criteri di esclusione:

Nessuno

Coorte con disturbi piastrinici congeniti

Criteri di inclusione:

I partecipanti che soddisfano i seguenti criteri di inclusione sono idonei all’arruolamento in questa coorte:

1. Anomalie della funzione piastrinica a. Tromboastenia di Glanzmann (GPIIb o GPIIIa) b. Sindrome di Bernard-Soulier (GPIbalpha, GPIbbeta o GPIX)
2. Anomalie dei granuli piastrinici
3. Anomalie della trasduzione del segnale piastrinico
4. Anomalie della secrezione piastrinica
5. Difetto del recettore del collagene
6. Difetto del recettore ADP
7. Difetto del recettore del trombossano
8. Disordine delle piastrine giganti
9. Anomalie nei test di aggregazione piastrinica dovute a un’altra causa o a una causa sconosciuta (non correlata al farmaco)

Criteri di esclusione:

1. Patologie piastriniche secondarie a farmaci o altre sostanze

Coorte con disturbi rari

Criteri di inclusione:

I partecipanti che soddisfano i seguenti criteri di inclusione sono idonei all’arruolamento in questa coorte:

1. Presentare una diagnosi confermata di disturbo della coagulazione raro (RCD) di uno dei seguenti:

1. Deficit di PAI-1
2. Deficit di fattore I, II, V, VII, X, XI, XIII
3. Deficit combinato di FV e FVIII
4. Carenza di plasminogeno
5. Diminuzione dell’attivatore tissutale del plasminogeno
6. Afibrinogenemia/hypofibrinogenemia/dysfibrinogenemia
7. Trombocitopenia trombotica Porpora o sindrome emolitico-uremica congenita
8. Wiskott-Aldrich
9. Carenza di metilenetetraidrofolato reduttasi

Criteri di esclusione:

Nessuno

Coorte NOS emorragica

Criteri di inclusione:

I partecipanti che soddisfano i seguenti criteri di inclusione sono idonei all’arruolamento in questa coorte:

1. Fenotipo emorragico indicato da un punteggio dello strumento di valutazione del sanguinamento dell’ISTH ≥4 per i maschi adulti, ≥6 per le femmine adulte o ≥3 per i bambini di età inferiore a 18 anni con diagnosi non nota, OPPURE
2. Disturbo del tessuto connettivo con tendenza al sanguinamento, come indicato da un punteggio dello strumento di valutazione del sanguinamento dell’ISTH ≥4 per i maschi adulti, ≥6 per le femmine adulte o ≥3 per i bambini di età inferiore a 18 anni.

Criteri di esclusione:

Nessuno

Coorte di trombosi/trombofilia

Criteri di inclusione

I partecipanti che soddisfano i seguenti criteri di inclusione sono idonei all’arruolamento in questa coorte:

1. Anamnesi pregressa di trombosi arteriosa o venosa. 2. Partecipanti con trombofilia congenita o acquisita nota con o senza trombosi.

a. Trombofilie congenite comuni: i. Carenza di proteina C ii. Carenza di proteina S iii. Deficit di antitrombina iv. Fattore V di Leiden rispetto a Mutazione del gene della protrombina b. Fattori genetici rari i. Iperomocisteinemia c. Fattori genetici indeterminati. Fattore VIII ii innalzato. Fattore IX elevato iii. Fattore XI iv elevato. Lipoproteina (a) elevata d. Trombofilie acquisite i. Lupus anticoagulante ii. Anticorpi anti-cardiolipina/anticorpi anti-glicoproteina beta2 iii. Sindrome da antifosfolipidi

Criteri di esclusione Trombofilia acquisita secondaria a farmaci (pillola anticoncezionale o terapia ormonale sostitutiva), sovrappeso o obesità, fumo, cancro, gravidanza, intervento chirurgico, lesione, inattività prolungata/al letto, insufficienza cardiaca, malattia infiammatoria intestinale o malattia renale

Coorte con condizioni ematologiche non neoplastiche

Criteri di inclusione

I partecipanti che soddisfano i seguenti criteri di inclusione sono idonei all’arruolamento in questa coorte:

1. Presenza di qualsiasi disturbo ematologico non neoplastico congenito o acquisito non incluso in qualsiasi altra coorte

Nessun criterio di esclusione

Selezione partecipante braccio/modulo

Braccio di pazienti precedentemente non trattati

Criteri di inclusione:

1. Diagnosi di emofilia congenita A (FVIII <40%) o emofilia B (FIX <40% o al di sotto del limite inferiore per l’età)
2. Età <18 anni al momento dell’arruolamento
3. Il genitore o il tutore autorizzato o il rappresentante legalmente autorizzato (LAR) può fornire il consenso informato
4. Cure stabilite presso uno degli HTC partecipanti all’ATHN Transcends
5. Esposizione al concentrato di fattore di coagulazione (CFC), plasma fresco congelato (FFP), crioprecipitato e piastrine da donatore singolo <3 giorni di esposizione (ED)

Criteri di esclusione

1. Diagnosi concomitante con un altro disturbo emorragico
2. Anamnesi di inibitore positivo confermato

Modulo INHIBIT

Criteri di inclusione:

1. Diagnosi di grave deficit del fattore VIII con livello basale del fattore VIII <1% 2. Avvio o pianificazione di iniziare la profilassi con emicizumab o terapia sostitutiva del fattore 3. Esposizione a concentrati di fattore, plasma fresco congelato (FFP), crioprecipitato e piastrine da donatore singolo ≤3 GE 4. ≤5 anni di età

Criteri di esclusione

1. Diagnosi concomitante con disturbo emorragico diverso dall’emofilia A
2. Disturbo immunitario
3. Anamnesi o presenza di un inibitore del fattore VIII. Un inibitore positivo confermato è definito come due titoli positivi consecutivi dell’inibitore (≥ 0,6 BU) che determinano variazioni nelle raccomandazioni terapeutiche.

Modulo di efanesoctocog alfa (ALTUVIIIO®)

Criteri di inclusione:

1. Capacità del rappresentante legalmente autorizzato del/la potenziale partecipante (ad es. genitore o tutore legale) di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e di fornire il consenso informato firmato e datato e l’autorizzazione all’uso delle informazioni sanitarie riservate in conformità con le normative nazionali e locali sulla privacy dei/delle partecipanti.
2. Persone con HA grave con un’attività di FVIII al basale inferiore all’1%. (Mentre l’inclusione per la partecipazione a ATHN Transcends indica un’attività di FVIII <5%, questo modulo proposto limiterà l’arruolamento alle persone con livelli di attività di FVIII <1%.) Altre gravità possono essere incluse in base all’approvazione dello sperimentatore principale di ATHN Transcends.
3. <18 anni di età.
4. Nessuna anamnesi di inibitore del FVIII positivo confermato.
5. Sesso assegnato alla nascita di sesso maschile, femminile o intersessuale.
6. I partecipanti non devono avere più di tre (3) giorni di esposizione a prodotti ematici (plasma fresco congelato, crioprecipitato o piastrine), non più di tre (3) dosi di qualsiasi concentrato di FVIII diverso da efanesoctocog alfa e fino a tre (3) dosi di efanesoctocog alfa prima dell’arruolamento.
7. Lo sperimentatore principale del centro ha confermato che tutti i criteri di inclusione sono stati soddisfatti.

Criteri di esclusione:

1. Non soddisfa tutti i criteri di inclusione; confermato dallo sperimentatore principale del centro.
2. Qualsiasi esposizione a prodotti ematici o a prodotti sostitutivi del FVIII, ad eccezione di quanto descritto nei criteri di inclusione.
3. Anamnesi di positività al test degli inibitori.
4. Anamnesi di reazioni di ipersensibilità associate alla somministrazione di efanesoctocog alfa.
5. Altro disturbo(i) della coagulazione oltre all’emofilia A.
6. Qualsiasi malattia importante clinicamente significativa concomitante, come un tumore, che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il partecipante non idoneo all’arruolamento.
7. Trattamento sistemico concomitante con chemioterapia e/o altri farmaci immunosoppressori. È consentito l’uso di corticosteroidi per il trattamento dell’asma o la gestione di episodi allergici acuti o altrimenti potenzialmente letali, fatta eccezione per il trattamento con corticosteroidi sistemici somministrato ai bambini ogni giorno o secondo uno schema a giorni alterni a >2 mg/kg/giorno di prednisone o suo equivalente o >20 mg/giorno se la durata è superiore a 14 giorni.
8. Arruolamento in uno studio clinico interventistico concomitante su un farmaco.
9. Assunzione di un prodotto medicinale sperimentale nei tre (3) mesi precedenti l’inclusione in questo studio.
10. Incapacità di rispettare i requisiti dello studio.
11. Altri motivi non specificati che, a giudizio dello sperimentatore, rendono il partecipante inadatto all’arruolamento.

Braccio di storia naturale dell’emofilia

Criteri di inclusione

1. Emofilia A o B congenita o acquisita di qualsiasi gravità con o senza inibitori che ricevono una terapia attuale, un prodotto non a base di fattore o per i quali l’uso di un prodotto non a base di fattore è una possibilità, OPPURE
2. Donne di qualsiasi età, con stato di portatore di emofilia congenita A o B confermata con analisi mutazionale genetica e qualsiasi livello di fattore.

Criteri di esclusione

1. Presenza di qualsiasi disturbo emorragico noto diverso dall’emofilia congenita A o B
2. Presenza di emofilia concomitante e di un secondo difetto emostatico (basso fattore di von Willebrand (vWF) senza diagnosi di vWD non è escluso)
3. Incapacità o riluttanza ad attenersi al protocollo del braccio dello studio.

Modulo nonacog beta pegol (Rebinyn®)

Criteri di inclusione:

1. Ha fornito il consenso scritto firmato per il modulo di nonacog beta pegol (Rebinyn®) prima di qualsiasi attività correlata allo studio.
2. Partecipanti di sesso maschile, di qualsiasi età affetti da emofilia B, naïve o minimamente esposti (fino a 3 ED) al trattamento con nonacog beta pegol al momento dell’arruolamento nello studio. Dosi aggiuntive possono essere consentite in base all’approvazione dello sperimentatore principale di ATHN Transcends.
3. La decisione di avviare il trattamento profilattico continuo con nonacog beta pegol disponibile in commercio è stata presa dal/i partecipante(i)/rappresentante(i) legalmente autorizzato/i (LAR(i)) e dal medico curante prima e indipendentemente dalla decisione di includere il/la partecipante in questo studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente partecipazione a questo studio. La partecipazione è definita come l’aver fornito il consenso informato a questo studio.
2. Incapacità mentale, riluttanza o barriere linguistiche che precludono un’adeguata comprensione o cooperazione, inclusa una diagnosi o sospetto di disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) o disturbo dello spettro autistico (ASD) a discrezione dello sperimentatore principale.
3. Ipersensibilità nota o sospetta a nonacog beta pegol o a prodotti correlati.
4. Sospetto clinico o presenza di inibitore di FIX al momento dell’inclusione.
5. Incapacità o riluttanza a sottoporsi a una valutazione neurologica/anamnesi di sviluppo strutturata.

Modulo emicizumab (Hemlibra®)

Criteri di inclusione:

1. Partecipante attualmente in trattamento con emicizumab (Hemlibra®)
2. Attualmente arruolato/a nel braccio di storia naturale dell’emofilia di ATHN Transcends

Criteri di esclusione:

1. Incapacità o riluttanza a rispettare il protocollo

Modulo di stress

Criteri di inclusione:

1. Emofilia congenita A o B di qualsiasi gravità con o senza inibitori che ricevono una terapia attuale, un prodotto non a base di fattore o per i quali è possibile l’uso di un prodotto non a base di fattore
2. Età pari o superiore a 18 anni
3. Inglese

Criteri di esclusione:

1. Presenza di qualsiasi disturbo emorragico noto diverso dall’emofilia congenita A o B;
2. Presenza di emofilia concomitante e un secondo difetto emostatico (basso fattore di von Willebrand (vWF) senza diagnosi di vWD non è escluso); e
3. Incapacità o riluttanza a rispettare il protocollo del braccio dello studio

Braccio degli esiti della terapia genica per l’emofilia

Criteri di inclusione

1. Emofilia A o B di qualsiasi gravità con o senza inibitori che hanno ricevuto o riceveranno un prodotto di trasferimento genico per l’emofilia nei prossimi 6 mesi.
2. Età pari o superiore a 18 anni.
3. In grado di fornire il consenso informato.

Nessun criterio di esclusione

Modulo di etranacogene dezaparvovec (HEMGENIX®)

Criteri di inclusione:

Coorte con etranacogene dezaparvovec (HEMGENIX®)

1. Età pari o superiore a 18 anni
2. Trattamento con etranacogene dezaparvovec disponibile in commercio (HEMGENIX®)
3. Aver fornito il consenso informato scritto firmato entro 3 mesi prima o entro 6 mesi dopo il trattamento con etranacogene dezaparvovec (HEMGENIX®) o entro 6 mesi dall’inizio dello studio presso il centro di trattamento.

Coorte di profilassi con FIX

1. Età pari o superiore a 18 anni
2. Trattamento con terapia profilattica a base di FIX
3. Ha fornito in qualsiasi momento il consenso scritto firmato per lo studio ATHN Transcends

Criteri di esclusione, entrambe le coorti:

1. Trattamento con etranacogene dezaparvovec in una sperimentazione clinica prima della disponibilità commerciale. Questi pazienti sono ancora idonei all’arruolamento nel Braccio degli esiti della terapia genica e i loro dati potranno essere raccolti per analisi separate.

Braccio con disturbi piastrinici congeniti

Criteri di inclusione

1. Difetto di adesione piastrinica

   1. Sindrome di Bernard Soulier (recettore GPIb-IX-V difettoso, aderenza ridotta al vWF)
   2. Sindrome di Velocardio-facciale/sindrome di DiGeorge (recettore GPIb-IX-V difettoso)
   3. Tipo piastrinico vWD (GPIb-IX-V difettoso, interazione del guadagno della funzione tra vWF-GP1bα)

2. Difetto di aggregazione piastrinica

   1. Tromboastenia di Glanzmann (integrina difettosa αIIbβ3 (GPIIb/IIIa)
   2. Difetto di aggregazione piastrinica, NOS

3. Difetti del recettore dell’agonista

   1. Epinefrina
   2. ADP
   3. Collagene
   4. Trombossano A2

4. Difetti di segnalazione piastrinica

   1. Deficit di cicloossigenasi (mutazione di PTGS1)
   2. Deficit di fosfolipasi A2
   3. Deficit di trombossano sintasi (mutazione di TBXAS1)
   4. Difetto di attivazione della proteina G (mutazione di Gnas)
   5. Sindrome di Scott (difetto nella traslocazione della fosfatidilserina)

5. Patologie dei granuli piastrinici

   1. Disturbo da accumulo di granulo denso

      • Sindrome di Hermansky Pudlak
      • Sindrome di Chediak Higashi
      • Sindrome di Griscelli

   2. Disturbo da accumulo di granulo alfa

      • Sindrome delle piastrine grigie
      • Sindrome da artrogriposi-disfunzione renale-colestasi (ARC)
      • Malattia piastrinica del Quebec
      • Sindrome di Paris-Trousseau
   3. Deficit combinato di granuli alfa delta

6. Difetti della struttura citoscheletrica piastrinica

   1. Sindrome di Wiskott Aldrich

   2. Disturbi associati a MYH9 (catena pesante della miosina)

      • Sindrome di Hegglin di maggio
      • Sindrome di Fechtner
      • Sindrome di Sebastian
      • Sindrome di Epstein

   3. Altre mutazioni

      • Mutazioni FLNA (Filamin)
      • DIAPH1 (actina e microtubuli)
      • ACTN1 (alfa actinina)
      • TPM4 (tropomiosina)
      • TUBB1 (beta tubulina)

7. Altre trombocitopenia congenite

   1. Disturbi piastrinici familiari e predisposizione alla LMA (RUNX1)
   2. Trombocitopenia legata al cromosoma X con diseritropoiesi (GATA1)
   3. Trombocitopenia amegacariocitica (MPL) congenita

Criteri di esclusione

1. Diagnosi della malattia di von Willebrand (che soddisfa la definizione di vWD o vWF basso secondo le più recenti linee guida internazionali)
2. Diagnosi di emofilia A o emofilia B (fattore VIII o IX ≤40%)

Modulo di Glanzmann sulla tromboastenia (GT)

Criteri di inclusione

1. Il partecipante ha firmato il modulo di consenso/assenso informato
2. Il partecipante presenta GT confermata con citometria a flusso o aggregometria o genetica
3. Il partecipante è disposto a sottoporsi alle procedure dello studio, compreso il monitoraggio giornaliero delle emorragie per 3 mesi e oltre, se richiesto
4. I partecipanti hanno almeno 2 anni al momento del consenso

Nessun criterio di esclusione