ATHN trascende: uno studio di storia naturale di disturbi ematologici non neoplastici

Parallelamente alla crescita degli studi clinici di ATHN, il numero di nuove terapie per tutti i disordini di sangue sta aumentando significativamente. Alcune delle terapie recentemente approvate dalla FDA per le condizioni ematologiche congenite e acquisite non hanno ancora dimostrato sicurezza ed efficacia a lungo termine al di là degli studi cardine che hanno portato alla loro approvazione. Inoltre, i risultati di studi cardine ben controllati spesso non possono essere replicati una volta che una terapia è stata approvata per l’uso generale.2,3,4,5

Solo nel 2019, la FDA ha rilasciato le approvazioni per 24 nuove terapie per le condizioni ematologiche congenite e acquisite.6 Inoltre, quasi 10.000 nuovi studi sulle malattie ematologiche sono attualmente registrati su www.clinicaltrials.gov.7

Con questo possibile aumento di potenziali nuove terapie, è imperativo che i medici e i ricercatori clinici nel campo dell’ematologia non neoplastica dispongano di un metodo uniforme, sicuro, imparziale e duraturo per raccogliere dati di sicurezza ed efficacia a lungo termine. Come sottolineato in una revisione pubblicata di recente, la raccolta di dati nazionali accurata, uniforme e di qualità è fondamentale nella ricerca clinica, in particolare per gli studi di coorte longitudinali che coprono una vita di rischio biologico.8

Si tratta di uno studio di coorte osservazionale longitudinale, con anamnesi naturale, condotto presso circa 150 centri affiliati ad ATHN con un arruolamento target di 3.000 partecipanti. I partecipanti saranno seguiti per un minimo di 15 anni su un braccio assegnato all’interno di una coorte; tuttavia, la partecipazione al braccio o al modulo potrebbe durare più a lungo e i partecipanti continueranno a partecipare al braccio o al modulo per la sua durata. Gli elementi di dati armonizzati saranno raccolti al momento dell’arruolamento, semestralmente (ogni 6 mesi), annualmente, ad hoc e come definito dai termini dei singoli bracci e moduli. Saranno raccolti dati per i partecipanti arruolati in bracci e moduli specifici per coorte.

Ogni partecipante sarà assegnato a una singola coorte: emofilia, malattia di von Willebrand, disturbi piastrinici congeniti, disturbi rari, sanguinamento non altrimenti specificato (NOS), trombosi/trombofilia o condizioni ematologiche non neoplastiche.

I bracci di studio e i moduli di studio sono sviluppati per far progredire l’esplorazione delle informazioni specifiche sulle malattie del sangue da parte di ATHN e dei suoi partner. I bracci possono diramarsi nella raccolta di dati specifici del prodotto tramite Moduli da raccogliere durante lo studio, in concomitanza con le valutazioni dello studio programmate.

ATHN trascende

Sperimentatori co-principali:

Tammuella Chrisentery-Singleton, MD Ochsner Clinic Foundation Rete americana di trombosi ed emostasi

Michael Recht, MD, PhD, MBA Yale University School of Medicine National Bleeding Disorders Foundation

Braccio PUP

Sperimentatore principale:

Shannon Carpenter, MD, MS University of Missouri Kansas City School of Medicine Ospedale per la Misericordia dei Bambini

Modulo ALTUVIIO

Sperimentatore principale:

Shannon Carpenter, MD, MS University of Missouri Kansas City School of Medicine Ospedale per la Misericordia dei Bambini

Modulo INIBITO

Sperimentatore principale:

Nicoletta Machin DO, MS Hemophilia Center del Western Pennsylvania University of Pittsburgh Medical Center

Braccio con anamnesi naturale di emofilia

Sperimentatore principale:

Fernando Corrales-Medina, MD, FAAP Università di Miami-Comprehensive Hemophilia Treatment Center Università di Miami-Miller School of Medicine

Modulo Rebinyn

Sperimentatori co-principali:

Lauren Amos, MD University of Missouri Kansas City School of Medicine Ospedale per la Misericordia dei Bambini

Guy Young, MD University of Southern California Children's Hospital di Los Angeles

Modulo di soccorso

Sperimentatore principale:

Tammuella Chrisentery-Singleton, MD Ochsner Clinic Foundation Rete americana di trombosi ed emostasi

Modulo Hemlibra

Sperimentatore principale:

Fernando Corrales-Medina, MD, FAAP Università di Miami-Comprehensive Hemophilia Treatment Center Università di Miami-Miller School of Medicine

Braccio degli esiti della terapia genica per l’emofilia:

Sperimentatori co-principali:

Janice M. Staber, MD Iowa Hemophilia e Trombosi Centro Università dell'Iowa Stead Family Children's Hospital

Ulrike M. Reiss, Centro di trattamento per l’emofilia MD St. Ospedale di ricerca per bambini di Jude

Modulo HEMGENIX

Sperimentatori co-principali:

Janice M. Staber, MD Iowa Hemophilia e Trombosi Centro Università dell'Iowa Stead Family Children's Hospital

Ulrike M. Reiss, Centro di trattamento per l’emofilia MD, St. Ospedale di ricerca per bambini di Jude

Braccio con anamnesi naturale VWD grave:

Sperimentatori co-principali:

Robert F. Sidonio, Jr., MD, MSc Aflac Cancer and Blood Disorders Center, Hemophilia of Georgia Center for Bleeding and Clotting Disorders

Angela C. Weyand, MD C.S. Mott Children's Hospital, Università del Michigan Medical School, Ann Arbor

Disturbi piastrinici congeniti Braccio con anamnesi naturale:

Sperimentatore principale Sanjay Ahuja, MD Ematologia innovativa, Centro per l’emofilia e la trombosi dell’Indiana

Modulo per la trombosi di Glanzmann:

Sperimentatori co-principali:

Divya Citla-Sridhar, MD Università dell'Arkansas per le scienze mediche Arkansas Ospedale pediatrico

Meera Chitlur, MD Central Michigan University, Ospedale pediatrico del Michigan

Coorte emofilia

Questa coorte comprende tre bracci e sei moduli:

Braccio di pazienti non trattati in precedenza (PUP) Si tratta di un braccio di PUP focalizzato su pazienti pediatrici affetti da emofilia A o B di qualsiasi gravità.

Modulo Efanestoctocog alfa (ALTUVIIIO®) Lo scopo è quello di esaminare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di efanesoctocog alfa (ALTUVIIIO®) nelle PUP con emofilia A grave.

Modulo INHIBIT Si tratta di uno studio osservazionale che valuta il tasso di formazione di inibitori nei bambini piccoli affetti da emofilia A grave nell’attuale era di trattamento.

Braccio con anamnesi naturale dell’emofilia Questo braccio sta studiando la sicurezza, l’efficacia e la pratica del trattamento per le persone affette da emofilia.

Modulo Emicizumab (Hemlibra®) Tutti i partecipanti trattati con Hemlibra® sono idonei a partecipare.

I partecipanti con emofilia congenita A o B, di età pari o superiore a 18 anni, saranno seguiti longitudinalmente per 2 anni o dal momento dell’arruolamento per una durata totale prevista dello studio di 3 anni

Modulo Nonacog beta pegol (Rebinyn®) Il modulo Rebinyn® è uno studio prospettico in partecipanti affetti da emofilia B senza inibitori.

Braccio per gli esiti della terapia genica per l’emofilia Questo braccio sta studiando la sicurezza e l’efficacia della terapia genica nelle persone affette da emofilia.

Modulo Etranacogene dezaparvovec (HEMGENIX®) Si tratta di uno studio osservazionale volto a caratterizzare l’efficacia e la sicurezza di HEMGENIX® in partecipanti affetti da emofilia B.

Braccio con anamnesi naturale per disturbi piastrinici congeniti (CPD):

Il braccio CPD sta studiando la storia naturale della sicurezza e dell’efficacia delle terapie emostatiche (come trasfusioni di piastrine, desmopressina, antifibrinolitici, fattore ricombinante VIIa) nella prevenzione o nel trattamento di eventi emorragici (su richiesta, intervento chirurgico, profilassi) in partecipanti adulti e pediatrici con disturbi piastrinici congeniti ereditari.

Modulo per la trombostenia di Glanzmann (GT):

Questo modulo è uno studio sui sintomi emorragici, sui trattamenti e sugli esiti del trattamento in pazienti affetti da trombobastenia di Glanzmann.

Coorte della malattia di von Willebrand Nessun braccio o modulo aperto in questo momento.

Coorte Disturbi rari Nessun braccio o modulo aperto in questo momento.

Sanguinamento NOS Nessun braccio o modulo aperto in questo momento.

Trombosi/trombofilia Nessun braccio o modulo aperto in questo momento.

Condizioni ematologiche non neoplastiche Nessun braccio o modulo aperto al momento.

I partecipanti che soddisfano i seguenti criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione sono idonei all’arruolamento in uno dei bracci aperti specifici per la malattia.

Criteri di inclusione:

1. Qualsiasi età
2. Avere una malattia del sangue congenita o acquisita; o
3. Avere un fenotipo emorragico come indicato da un punteggio anomalo dello Strumento di valutazione del sanguinamento ISTH corretto per età con una diagnosi sconosciuta; o
4. Disturbo del tessuto connettivo con tendenza al sanguinamento, come indicato da un punteggio anomalo dello strumento di valutazione del sanguinamento ISTH corretto per età.
5. Idoneo per un braccio malattia-specifico attualmente attivo.
6. Arruolamento concomitante nel gruppo di dati ATHN o nell’attuale partecipante al gruppo di dati ATHN.

Criteri di esclusione:

1. Non è idoneo all’inclusione in un braccio attualmente attivospecifico per la malattia; i partecipanti potrebbero essere idonei all’arruolamento man mano che vengono attivate coorti e bracci futuri; 2. Incapacità di fornire il consenso informato o l’assenso 3. Riluttanza a eseguire le procedure dello studio

Selezione del partecipante alla coorte

Ogni partecipante deve essere arruolato nella coorte per la quale si qualifica come definito di seguito.

Coorte emofilia

Criteri di inclusione:

I partecipanti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di inclusione sono idonei all’arruolamento in questa coorte:

1. Fattore VIII o attività del fattore IX <50%, senza un’altra spiegazione per un basso fattore di coagulazione diverso dall’emofilia congenita o dall’essere un portatore noto per l’emofilia congenita; OPPURE
2. Portatore per emofilia congenita con un fattore VIII >=50% o attività del fattore IX >=50% con o senza fenotipo emorragico, come indicato da un punteggio dello strumento di valutazione del sanguinamento ISTH ≥4 per i maschi adulti, ≥6 per le femmine adulte o ≥3 per i bambini di età inferiore a 18 anni OPPURE
3. emofilia congenita nota con un livello di fattore >50% dopo aver ricevuto il vettore OPPURE 4. emofilia acquisita.

Criteri di esclusione:

Nessuno

Coorte della malattia di von Willebrand

Criteri di inclusione:

I partecipanti che soddisfano i seguenti criteri di inclusione sono idonei per l’arruolamento in questa coorte:

1. Soddisfare la definizione di VWD o VWF basso secondo le più recenti linee guida internazionali

Criteri di esclusione:

Nessuno

Coorte con disturbi piastrinici congeniti

Criteri di inclusione:

I partecipanti che soddisfano i seguenti criteri di inclusione sono idonei per l’arruolamento in questa coorte:

1. Anomalie della funzione piastrinica a. Trombastenia di Glanzmann (GPIIb o GPIIIa) b. Sindrome di Bernard-Soulier (GPIbalpha, GPIbbeta o GPIX)
2. Anomalie dei granuli piastrinici
3. Anomalie della trasduzione del segnale piastrinico
4. Anomalie della secrezione piastrinica
5. Difetto del recettore del collagene
6. Difetto del recettore ADP
7. Difetto del recettore del trombossano
8. Disturbo piastrinico gigante
9. Anomalie nei test di aggregazione piastrinica dovute a un’altra causa o a una causa sconosciuta (non correlata al farmaco)

Criteri di esclusione:

1. Disturbi piastrinici secondari a farmaci o altre sostanze

Coorte di disturbi rari

Criteri di inclusione:

I partecipanti che soddisfano i seguenti criteri di inclusione sono idonei per l’arruolamento in questa coorte:

1. Avere una diagnosi di Disturbo di Coagulazione Raro (RCD) di uno dei seguenti:

1. Deficit di PAI-1
2. Deficit di fattore I, II, V, VII, X, XI, XIII
3. Deficit combinato di FV e FVIII
4. Deficit di plasminogeno
5. Diminuzione dell’attivatore tissutale del plasminogeno
6. Afibrinogenemia/hypofibrinogenemia/dysfibrinogenemia
7. Trombotopenia trombotica porpora o sindrome emolitica uremica congenita
8. Wiskott-Aldrich
9. Carenza di metilentetraidrofolato reduttasi

Criteri di esclusione:

Nessuno

Coorte NOS emorragica

Criteri di inclusione:

I partecipanti che soddisfano i seguenti criteri di inclusione sono idonei per l’arruolamento in questa coorte:

1. Presentare un fenotipo emorragico come indicato da un punteggio dello strumento di valutazione del sanguinamento ISTH ≥4 per i maschi adulti, ≥6 per le femmine adulte o ≥3 per i bambini di età inferiore ai 18 anni con una diagnosi sconosciuta, OPPURE
2. Disturbo del tessuto connettivo con tendenza al sanguinamento, come indicato da un punteggio dello strumento di valutazione del sanguinamento ISTH ≥4 per i maschi adulti, ≥6 per le femmine adulte o ≥3 per i bambini di età inferiore a 18 anni.

Criteri di esclusione:

Nessuno

Coorte con trombosi/trombofilia

Criteri di inclusione

I partecipanti che soddisfano i seguenti criteri di inclusione sono idonei per l’arruolamento in questa coorte:

1. Avere una precedente anamnesi di trombosi arteriosa o venosa. 2. Partecipanti con trombofilia congenita o acquisita nota con o senza trombosi.

a. Trombofilie congenite comuni: i. Carenza di proteina C ii. Carenza di proteina S iii. Deficit di antitrombina iv. Fattore V Leiden v. Mutazione del gene della protrombina b. Fattori genetici rari i. Iperomocisteinemia c. Fattori genetici indeterminati i. Fattore VIII ii elevato. Fattore IX iii elevato. Fattore elevato XI iv. Lipoproteina elevata (a) d. Trombofilie acquisite i. Lupus anticoagulante ii. Anticorpi anti-cardiolipina/anticorpi anti-glicoproteina beta2 iii. Sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Criteri di esclusione Trombofilia acquisita secondaria a farmaci (pillole per il controllo delle nascite o terapia ormonale sostitutiva), sovrappeso o obesità, fumo, cancro, gravidanza, intervento chirurgico, lesione, inattività/poltrona prolungata, insufficienza cardiaca, malattia infiammatoria intestinale o malattia renale

Coorte di condizioni ematologiche non neoplastiche

Criteri di inclusione

I partecipanti che soddisfano i seguenti criteri di inclusione sono idonei per l’arruolamento in questa coorte:

1. Presenza di qualsiasi disturbo ematologico non neoplastico congenito o acquisito non incluso in qualsiasi altra coorte

Criteri di esclusione Nessuno

Selezione del/la partecipante al braccio/modulo

Braccio di pazienti non trattati in precedenza

Criteri di inclusione:

1. Diagnosi di emofilia A congenita (FVIII <40%) o emofilia B (FIX <40% o inferiore al limite inferiore per età)
2. Età <18 anni al momento dell’arruolamento
3. Il genitore o il tutore autorizzato o il rappresentante legalmente autorizzato (LAR) può fornire il consenso informato
4. Assistenza stabilita presso uno degli HTC partecipanti all’ATHN
5. Esposizione al concentrato di fattore coagulante (CFC), plasma fresco congelato (FFP), crioprecipitato e piastrine singole del donatore <3 giorni di esposizione (ED)

Criteri di esclusione

1. Diagnosi concomitante con un altro disturbo emorragico
2. Anamnesi di un inibitore positivo confermato

Modulo INIBITO

Criteri di inclusione:

1. Diagnosi di carenza grave di fattore VIII con livello basale di fattore VIII <1% 2. Iniziare o pianificare l’avvio della profilassi con emicizumab o la sostituzione del fattore 3. Esposizione al concentrato di fattori, plasma fresco congelato (FFP), crioprecipitato e piastrine di donatori singoli ≤3 ED 4. Età ≤5 anni

Criteri di esclusione

1. Diagnosi concomitante di disturbo emorragico diverso dall’emofilia A
2. Disturbo immunitario
3. Anamnesi pregressa o presenza di inibitori del fattore VIII. Un inibitore positivo confermato è definito come due titoli consecutivi positivi dell’inibitore (≥ 0,6 BU) che determinano cambiamenti nelle raccomandazioni di trattamento.

Modulo Efanesoctocog alfa (ALTUVIIIO®)

Criteri di inclusione:

1. Capacità del rappresentante legalmente autorizzato del potenziale partecipante (ad es., il genitore o il tutore legale) di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e di fornire il consenso informato firmato e datato e l’autorizzazione all’uso di informazioni sanitarie riservate in conformità con la normativa nazionale e locale sulla privacy dei partecipanti.
2. Soggetti con HA grave con un’attività basale di FVIII inferiore all’1%. (Mentre l’inclusione per la partecipazione a ATHN Transcends elenca un’attività di FVIII <5%, questo modulo proposto limiterà l’arruolamento a soggetti con livelli di attività di FVIII <1%). Altre gravità possono essere incluse in base all’approvazione dello sperimentatore principale di ATHN Transcends.
3. <18 anni di età.
4. Nessuna anamnesi di un inibitore di FVIII confermato e positivo.
5. Sesso assegnato alla nascita di uomini, donne o intersessuali.
6. I partecipanti devono avere non più di tre (3) giorni di esposizione di emoderivati (plasma fresco congelato, crioprecipitato o piastrine), non più di tre (3) dosi di qualsiasi concentrato di FVIII diverso da efanesoctocog alfa e fino a tre (3) dosi di efanesoctocog alfa prima dell’arruolamento.
7. Lo sperimentatore principale del centro ha confermato che tutti i criteri di inclusione sono stati soddisfatti.

Criteri di esclusione:

1. Non soddisfa tutti i criteri di inclusione; confermato dallo sperimentatore principale del centro.
2. Qualsiasi esposizione a emoderivati o prodotti sostitutivi del FVIII, ad eccezione di quanto descritto nei criteri di inclusione.
3. Anamnesi di test degli inibitori positivi.
4. Anamnesi di reazioni di ipersensibilità associate alla somministrazione di efanesoctocog alfa.
5. Altro disturbo (o disturbi) della coagulazione in aggiunta all’emofilia A.
6. Qualsiasi malattia grave clinicamente significativa concomitante, come il tumore, che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il partecipante inadatto all’arruolamento.
7. Trattamento sistemico concomitante con chemioterapia e/o altri farmaci immunosoppressori. È consentito l’uso di corticosteroidi per il trattamento dell’asma o la gestione di episodi allergici acuti o altrimenti pericolosi per la vita, ad eccezione del trattamento con corticosteroidi sistemici somministrato ai bambini ogni giorno o in un programma a giorni alterni a > 2 mg/kg/die di prednisone o il suo equivalente o > 20 mg/die se la durata è superiore a 14 giorni.
8. Arruolamento in uno studio farmacologico interventistico clinico concomitante.
9. Assunzione di un prodotto medicinale sperimentale entro tre (3) mesi prima dell’inclusione in questo studio.
10. Incapacità di rispettare i requisiti dello studio.
11. Altri motivi non specificati che, a giudizio dello sperimentatore, rendono il partecipante inadatto all’arruolamento.

Braccio con anamnesi naturale di emofilia

Criteri di inclusione

1. emofilia A o B congenita o acquisita di qualsiasi gravità con o senza inibitori che ricevono una terapia attuale, un prodotto non a fattore o per i quali l’uso di un prodotto non a fattore è una possibilità, OPPURE
2. Donne di qualsiasi età, con stato di portatore congenito confermato dell’emofilia A o B con analisi mutazionale genetica e qualsiasi livello di fattore.

Criteri di esclusione

1. Presenza di qualsiasi disturbo emorragico noto diverso dall’emofilia congenita A o B
2. Presenza di emofilia concomitante e di un secondo difetto emostatico (non è esclusa la presenza di fattore di von Willebrand (vWF) senza diagnosi di vWD)
3. Incapacità o riluttanza a rispettare il protocollo del braccio dello studio.

Modulo Nonacog beta pegol (Rebinyn®)

Criteri di inclusione:

1. Ha fornito il consenso scritto firmato per il modulo nonacog beta pegol (Rebinyn®) prima di qualsiasi attività correlata allo studio.
2. Partecipanti di sesso maschile, a qualsiasi età affetti da emofilia B, naïve o minimamente esposti (fino a 3 DE) al trattamento con nonacog beta pegol al momento dell’arruolamento nello studio. Dosi aggiuntive possono essere consentite in base all’approvazione dello sperimentatore principale di ATHN Transcends.
3. La decisione di iniziare il trattamento profilattico continuo con nonacog beta pegol disponibile in commercio è stata presa dal/i partecipante(i)/rappresentante(i) legalmente autorizzato/i (LAR(i)) e dal medico curante prima e indipendentemente dalla decisione di includere il/la partecipante in questo studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente partecipazione a questo studio. La partecipazione è definita come aver fornito il consenso informato a questo studio.
2. Incapacità mentale, riluttanza o barriere linguistiche che precludono un’adeguata comprensione o cooperazione, compresa una diagnosi o sospetto di disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) o disturbo dello spettro autistico (ASD) a discrezione dello sperimentatore principale.
3. Ipersensibilità nota o sospetta a nonacog beta pegol o prodotti correlati.
4. Sospetto clinico o presenza di inibitore di FIX al momento dell’inclusione.
5. Incapacità o riluttanza a sottoporsi a valutazione neurologica/anamnesi di sviluppo strutturale.

Modulo Emicizumab (Hemlibra®)

Criteri di inclusione:

1. Partecipante attualmente trattato con emicizumab (Hemlibra®)
2. Attualmente arruolato nel braccio di storia naturale dell’emofilia di ATHN trascende

Criteri di esclusione:

1. Incapacità o riluttanza a rispettare il protocollo

Modulo di soccorso

Criteri di inclusione:

1. emofilia A o B congenita di qualsiasi gravità con o senza inibitori che ricevono una terapia attuale, un prodotto non fattoriale o per i quali è possibile l’uso di un prodotto non fattoriale
2. Età pari o superiore a 18 anni
3. Lingua inglese

Criteri di esclusione:

1. Presenza di qualsiasi disturbo emorragico noto diverso dall’emofilia congenita A o B;
2. La presenza di emofilia concomitante e di un secondo difetto emostatico (basso fattore di von Willebrand (vWF) senza diagnosi di vWD non è esclusa); e
3. Incapacità o riluttanza a rispettare il protocollo del braccio dello studio

Braccio degli esiti della terapia genica per l’emofilia

Criteri di inclusione

1. Emofilia A o B di qualsiasi gravità con o senza inibitori che hanno ricevuto o riceveranno un prodotto per il trasferimento genico dell’emofilia nei prossimi 6 mesi.
2. Età pari o superiore a 18 anni.
3. In grado di fornire il consenso informato.

Criteri di esclusione Nessuno

Modulo etranacogene dezaparvovec (HEMGENIX®)

Criteri di inclusione:

Coorte con etranacogene dezaparvovec (HEMGENIX®)

1. Età pari o superiore a 18 anni
2. Trattamento con etranacogene dezaparvovec commerciale (HEMGENIX®)
3. Avere fornito il consenso informato scritto firmato entro 3 mesi prima o entro 6 mesi dopo il trattamento con etranacogene dezaparvovec (HEMGENIX®) o entro 6 mesi dall’inizio dello studio presso il centro di trattamento.

Coorte di profilassi con FIX

1. Età pari o superiore a 18 anni
2. Trattamento con terapia profilattica con FIX
3. Ha fornito il consenso scritto firmato in qualsiasi momento per lo studio ATHN Transcends

Criteri di esclusione, entrambe le coorti:

1. Sono stati trattati con etranacogene dezaparvovec in una sperimentazione clinica prima della disponibilità commerciale. Questi pazienti sono ancora idonei per l’arruolamento nel braccio degli esiti della terapia genica e i loro dati possono essere raccolti per analisi separate.

Braccio con disturbi piastrinici congeniti

Criteri di inclusione

1. Difetto di adesione piastrinica

   1. Sindrome di Bernard Soulier (recettore GPIb-IX-V difettoso, adesione alterata al vWF)
   2. Sindrome velocardio-facciale/Sindrome di DiGeorge (recettore GPIb-IX-V difettoso)
   3. VWD di tipo piastrinico (GPIb-IX-V difettoso, interazione guadagno di funzione tra vWF-GP1bα)

2. Difetto di aggregazione piastrinica

   1. Trombobastenia di Glanzmann (integrina difettosa αIIbβ3 (GPIIb/IIIa)
   2. Difetto di aggregazione piastrinica, NOS

3. Difetti del recettore agonistico

   1. Epinefrina
   2. ADP
   3. Collagene
   4. Trombossano A2

4. Difetti di segnalazione piastrinica

   1. Deficit di cicloossigenasi (mutazione di PTCS1)
   2. Deficit di fosfolipasi A2
   3. Deficit di trombossane sintasi (mutazione TBXAS1)
   4. Difetto di attivazione della proteina G (mutazione GNAS)
   5. Sindrome di Scott (difetto nella traslocazione della fosfatidil serina)

5. Disturbi dei granuli piastrinici

   1. Disturbo del pool di conservazione dei granuli densi

      • Sindrome di Hermansky Pudlak
      • Sindrome di Chediak Higashi
      • Sindrome di Griscelli

   2. Disturbo del pool di stoccaggio dei granuli alfa

      • Sindrome piastrinica grigia
      • Sindrome da artrogriposi-disfunzione renale-colestasi (ARC)
      • Disturbo piastrinico del Quebec
      • Sindrome di Parigi-Trousseau
   3. Deficit combinato di alfa delta granulo

6. Difetti della struttura citoscheletrica piastrinica

   1. Sindrome di Wiskott Aldrich

   2. Disturbi associati a MYH9 (catena pesante della miosina)

      • Sindrome di May Hegglin
      • Sindrome di Fechtner
      • Sindrome di Sebastian
      • Sindrome di Epstein

   3. Altre mutazioni

      • Mutazioni FLNA (Filamina)
      • DIAPH1 (actina e microtubuli)
      • ACTN1 (alfa actinina)
      • TPM4 (tropomiosina)
      • TUBB1 (beta tubulina)

7. Altre trombocitopenia congenite

   1. Disturbi piastrinici familiari e predisposizione alla LMA (RUNX1)
   2. Trombocitopenia legata a X con diseritropoiesi (GATA1)
   3. Trombocitopenia amegacariocitica congenita (MPL)

Criteri di esclusione

1. Diagnosi della malattia di von Willebrand (soddisfazione della definizione di vWD o vWF basso secondo le linee guida internazionali più recenti)
2. Diagnosi di emofilia A o emofilia B (fattore VIII o IX ≤40%)

Modulo per la trombosi di Glanzmann (GT)

Criteri di inclusione

1. Il partecipante ha firmato il modulo di consenso/assenso informato
2. Il partecipante presenta citometria a flusso o aggregometria o GT confermata genetica
3. Il partecipante è disposto a eseguire le procedure dello studio, incluso il monitoraggio giornaliero dei sanguinamenti per 3 mesi e oltre, se richiesto
4. I partecipanti hanno almeno 2 anni al momento del consenso

Criteri di esclusione Nessuno