Isatuximab più pomalidomide e associazione desametasone per pazienti con amiloidosi AL non in VGPR o migliore dopo qualsiasi terapia precedente

Questo studio di fase 2 è volto a valutare l’efficacia di isatuximab più pomalidomide e desametasone (IPd), in pazienti con amiloidosi AL non in VGPR o migliore dopo qualsiasi terapia precedente. Saranno arruolati 46 pazienti (34 in Francia e 12 in Australia) in 15 centri (11 in Francia e 4 in Australia).

L’amiloidosi AL sistemica è una malattia rara causata dalla deposizione di catene leggere libere di immunoglobuline monoclonali mal ripiegate (FLC) in vari tessuti e organi. Di solito è associato a una discrasia clonale delle plasmacellule con un basso carico tumorale. Il trattamento dell’amiloidosi AL si basa principalmente sulla chemioterapia volta a sopprimere il clone plasmacellulare sottostante che secerne il FLC monoclonale.

Le risposte degli organi e la sopravvivenza sono fortemente influenzate dal grado di risposta ematologica valutato dalla diminuzione del FLC sierico che è stato l’endpoint principale nelle recenti sperimentazioni sull’amiloidosi AL. L’obiettivo del trattamento è quello di raggiungere almeno una risposta parziale molto buona (VGPR) definita come una differenza tra il FLC coinvolto e quello normale inferiore a 40 mg / L.

Negli ultimi 5 anni, gli anticorpi monoclonali (mAb) come daratumumab e isatuximab (anti CD38 mAb) sono emersi come terapie mirate rivoluzionarie per i pazienti con mieloma multiplo (MM).

CD38, è una glicoproteina transmembrana di tipo II che funziona sia come recettore di trasmissione del segnale che come ectoenzima multifunzionale. L’espressione di CD38 è aumentata nelle plasmacellule dell’amiloidosi MM e AL.

Daratumumab (DARA) è un mAb umano IgG 1k che ha ricevuto l’approvazione iniziale come monoterapia in pazienti con MMRR pesantemente pretrattato e refrattari agli inibitori del proteasoma (PI) e ai farmaci immunomodulatori (IMiD®). Da allora, DARA è stato approvato in combinazione con lenalidomide/desametasone1,2 e bortezomib/desametasone3,4 per il trattamento di pazienti con MM in prima linea e recidivante/refrattario (RR).

IFM e altri gruppi hanno precedentemente dimostrato che DARA in monoterapia è sicuro ed efficace nei pazienti con amiloidosi AL recidivante5. Il nostro studio prospettico di fase II ha dimostrato che circa il 70-80% dei pazienti ha una risposta, ma solo circa il 50% ha raggiunto un VGPR.

L’attività di DARA potrebbe essere aumentata con IMiD® in quanto il trattamento delle plasmacellule con IMiD®, come pomalidomide o lenalidomide, ha dimostrato di aumentare l’espressione dei livelli di CD38 sulla superficie di queste cellule.

Nell’amiloidosi AL, i gruppi italiano e britannico hanno dimostrato che pomalidomide è molto efficace e meglio tollerato rispetto a lenalidomide, specialmente nei pazienti con insufficienza renale6,7. La dose di pomalidomide (4 mg) era simile alla dose utilizzata nel MM.

La combinazione di un mAb anti CD38 a pomalidomide potrebbe quindi essere un regime attraente per i pazienti con amiloidosi AL recidivante.

Isatuximab (ISA) è un altro mAb IgG1 κ che si lega selettivamente a un epitopo unico sul recettore CD38 umano e ha attività anti-plasmocellule attraverso molteplici meccanismi d’azione. In un precedente studio di fase 1b, circa il 65% dei pazienti con mieloma multiplo recidivante e refrattario ha ottenuto una risposta complessiva con una combinazione di isatuximab con pomalidomide e desametasone a basso dosaggio.

L’aggiunta di isatuximab a pomalidomide-desametasone è stata utilizzata in un ampio studio di fase III su RRMM8. Anche il profilo di sicurezza è stato favorevole e questi risultati hanno concesso l’approvazione della combinazione di ISA più pomalidomide (4 mg) e desametasone in questi pazienti.

Criteri di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni
2. Diagnosi istologica di amiloidosi AL;
3. I pazienti devono aver ricevuto almeno una linea con un agente alchilante e/o un PI e desametasone e non essere in VGPR (o migliore) al momento dell’inclusione (possono essere inclusi pazienti che non hanno raggiunto VGPR prima o pazienti in VGPR o migliori prima ma con una recidiva ematologica al momento dell’inclusione);
4. Malattia ematologica misurabile: differenza tra FLC coinvolto e non coinvolto > 50 mg/l con un rapporto k/l anomalo;
5. Coinvolgimento di organi sintomatici (cuore, reni, tratto epatico/GI, sistema nervoso periferico) (vedere Appendice 1);
6. Periodo di washout di almeno 4 settimane dalla precedente terapia antitumorale o da qualsiasi trattamento sperimentale o 5 emivite da anticorpi precedenti, a seconda di quale periodo sia più lungo.

7. Adeguata funzionalità del midollo osseo prima dell’assunzione del 1° farmaco (C1G1), senza supporto per trasfusioni o fattori di crescita nei 5 giorni precedenti l’assunzione del 1° farmaco, definita come:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1000/mm3,
   • Piastrine ≥ 75.000/mm3,
   • Emoglobina ≥ 8,0 g/dl,

8. Adeguata funzione d’organo definita come:

   • ASAT o ALAT sierico ≤ 3,0 X limite superiore dell’intervallo normale (ULN),
   • Livello sierico totale di bilirubina < 1,5 x ULN, a meno che per i soggetti con sindrome di Gilbert in cui la bilirubina diretta deve essere ≤ 2,0 x ULN.
9. Stato ECOG ≤2

10. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l’ultima dose di IsaPd e astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.

    • Le partecipanti di sesso femminile sono idonee a partecipare se non sono in gravidanza, non allattare al seno, e si applica almeno una delle seguenti condizioni: Non è una donna in età fertile (FCBP), OPPURE una FCBP che deve presentare un test di gravidanza sulle urine o sul siero negativo con una sensibilità di almeno 25 mUI/ml nei 10-14 giorni precedenti e successivi nelle 24 ore precedenti l’inizio del farmaco dello studio e prima di ogni ciclo di trattamento dello studio e deve impegnarsi a continuare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o applicare un metodo contraccettivo altamente efficace 4 settimane prima dell’inizio del trattamento, durante il periodo di intervento e per almeno 5 mesi dopo il trattamento con IsaPd,
    • Le pazienti in post-menopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, o chirurgicamente sterili, o in età fertile, accettano di adottare metodi contraccettivi efficaci dal momento della firma del consenso informato fino a 30 giorni dopo l’ultima dose del farmaco dello studio, o accettano di astenersi completamente dai rapporti sessuali (il test di gravidanza sul siero deve essere eseguito per tutte le donne in età fertile all’inizio di ciascun ciclo durante lo studio. Inoltre, un test di gravidanza può essere eseguito in qualsiasi momento durante lo studio a discrezione dello sperimentatore se un soggetto salta un ciclo mestruale o ha un sanguinamento mestruale insolito);
11. Il consenso scritto volontario deve essere fornito prima dell’esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere revocato dal paziente in qualsiasi momento, fatte salve le cure mediche future.

Criteri di esclusione:

1. Presenza di amiloidosi non-AL
2. Amiloidosi AL con coinvolgimento isolato dei tessuti molli
3. Plasmacellule del midollo osseo >30% e mieloma multiplo clinicamente sintomatico con lesioni ossee litiche
4. NT-proBNP > 8500 ng/l e hs-troponin I > 100 ng/l o hs-troponin T > 50 ng/l (pazienti in stadio cardiaco IIIb)
5. Aritmie ventricolari ripetute all’ECG di 24 ore nonostante il trattamento antiaritmico abbia sostenuto tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare interrotta, disfunzione linfonodale atrioventricolare o linfonodale senoatriale senza pacemaker
6. Fibrillazione atriale cronica con frequenza cardiaca incontrollata
7. Disfunzione cardiaca significativa; infarto miocardico entro 12 mesi; angina pectoris instabile scarsamente controllata
8. Malattia valvolare non corretta non correlata alla cardiomiopatia amiloide AL
9. Intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia >550 msec senza pacemaker,
10. Sottoporsi a dialisi
11. Tossicità in corso (esclusi alopecia e quelli elencati nei criteri di idoneità) da qualsiasi precedente terapia >G1 (NCI-CTCAE v5.0)
12. Pressione arteriosa sistolica in posizione supina <90 mmHg o ipotensione ortostatica sintomatica, definita come una diminuzione della pressione arteriosa sistolica in posizione eretta <80 mmHg nonostante la gestione medica (ovvero midodrina, fludrocortisones) in assenza di deplezione del volume
13. Precedente terapia anti-CD38 o pomalidomide (se refrattaria a pomalidomide)
14. Ipersensibilità a IMiD® definita come qualsiasi reazione di ipersensibilità che porti a interrompere IMiD® entro i 2 primi cicli o tossicità, che soddisfa la definizione di intolleranza
15. Ipersensibilità o anamnesi di intolleranza a steroidi, mannitolo, amido pregelatinizzato, sodio stearil fumarato, istidina (come sale di base e cloridrato), arginina cloridrato, polisorbato 80, polossamero 188, saccarosio o qualsiasi altro componente del trattamento dello studio che non sia suscettibile di premedicazione con steroidi e bloccanti H2’H2 o vieterebbe un ulteriore trattamento con questi agenti
16. Anamnesi di tumore maligno (diverso dall’amiloidosi AL) nei 3 anni precedenti la data di inclusione (le eccezioni sono carcinomi cutanei a cellule squamose e basali, carcinoma in situ della cervice o della mammella o altra lesione non invasiva che, a giudizio dello sperimentatore, in accordo con il responsabile del monitoraggio medico dello sponsor, è considerata curata con un rischio minimo di recidiva entro 3 anni)
17. Qualsiasi condizione medica clinicamente significativa e non controllata che, a giudizio dello sperimentatore, esporrebbe il paziente a un rischio eccessivo o potrebbe interferire con la conformità o l’interpretazione dei risultati dello studio
18. Infezione sistemica attiva e infezioni gravi che richiedono un trattamento con una somministrazione parenterale di antibiotici
19. Ha ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro 14 giorni o 5 emivite del farmaco sperimentale prima dell’inizio del trattamento dello studio, a seconda di quale periodo sia più lungo. In caso di malattia molto aggressiva (ovvero leucemia acuta), il ritardo potrebbe essere ridotto dopo l’accordo tra lo sponsor e lo sperimentatore, in assenza di tossicità residue dalla terapia precedente

20. Positività nota all’HIV o all’epatite A, B o C attiva:

    • Infezione da HBV non controllata o attiva: pazienti con HBsAg e/o DNA dell’HBV positivi

    Nota:

    Il paziente può essere idoneo se IgG anti-HBc positive (con o senza anticorpi anti-HB positivi) ma HBsAg e HBV DNA sono negativi.

    • Se la terapia anti-HBV in relazione a una precedente infezione è stata avviata prima dell’inizio dell’IMP, la terapia anti-HBV e il monitoraggio devono continuare per tutto il periodo di trattamento dello studio.

    I pazienti con HBsAg negativo e HBV DNA positivo osservati durante il periodo di screening saranno valutati da uno specialista per l’inizio del trattamento antivirale: il trattamento dello studio potrebbe essere proposto se il DNA dell’HBV diventa negativo e tutti gli altri criteri dello studio sono ancora soddisfatti.

    • Infezione da HCV attiva: HCV RNA positivo e anti-HCV negativo.

    Nota:

    Sono idonei i pazienti con terapia antivirale per l’HCV iniziata prima dell’inizio dell’IMP e con anticorpi HCV positivi. La terapia antivirale per l’HCV deve continuare per tutto il periodo di trattamento fino alla sieroconversione.

    Sono idonei i pazienti con HCV RNA positivo e HCV non rilevabile senza terapia antivirale per HCV

21. Donne incinte o che allattano al seno