Studio volto a valutare l’effetto a lungo termine di dupilumab sulla prevenzione del declino della funzione polmonare in pazienti adulti con asma non controllato da moderato a grave

Si tratta di uno studio interventistico, randomizzato, a gruppi paralleli, di trattamento, di fase 3b/4, in doppio cieco, a 2 bracci per valutare l’effetto di dupilumab rispetto alla terapia standard di cura sulla prevenzione o il rallentamento del tasso di declino della funzione polmonare in pazienti adulti con asma da moderata a grave non controllata.

La durata stimata è di 4±1 settimane di screening e periodo di run-in, seguite da un periodo di trattamento in doppio cieco di 3 anni. Ci sarà un periodo di follow-up (FU) post-trattamento fino a 12 settimane.

Criteri di inclusione:

• Il partecipante deve avere almeno 18 anni (o l’età legale del consenso nella giurisdizione in cui si svolge lo studio) di età compresa, al momento della firma del consenso informato.
• Pazienti con diagnosi medica di asma (secondo l’Iniziativa globale per l’asma (Global Initiative for Asthma, GINA) 2021) per ≥12 mesi
• Trattamento con corticosteroidi per via inalatoria (ICS) a dosaggio medio-alto in combinazione con un secondo controllore (ad es., agonisti del recettore adrenergico beta-2 a lunga durata d’azione (LABA), antagonisti del recettore del leucotriene (LTRA) con una dose stabile ≥1 mese prima della Visita 1. I pazienti che necessitano di un terzo titolare del trattamento per l’asma saranno considerati idonei per questo studio e dovranno anche assumere una dose stabile ≥1 mese prima della Visita 1. I pazienti che necessitano di un ulteriore titolare del trattamento come quarto titolare del trattamento (Montelukast) per un’altra condizione di comorbilità di tipo 2, come la rinite allergica, saranno considerati idonei per questo studio e dovranno assumere una dose stabile per ≥1 mese prima della Visita 1.
• Volume espiratorio forzato (FEV1) pre-broncodilatatore ≤80% della norma prevista per gli adulti alle Visite 1 e 2, prima della randomizzazione
• Punteggio ≥1,5 del Questionario sul controllo dell’asma versione a 5 domande (ACQ-5) alle Visite 1 e 2, prima della randomizzazione.

• Ostruzione variabile del flusso d’aria come documentato da uno o più dei seguenti elementi (almeno 1 deve essere soddisfatta):

  i) Test di reversibilità positivo: miglioramento ≥12% e 200 ml del FEV1 dopo la somministrazione di SABA prima della randomizzazione, o documentato nei 24 mesi precedenti la Visita 1. OR, ii) Test di challenge bronchiale positivo: diminuzione del FEV1 ≥20% con dosi standard di metacolina o ≥15% con iperventilazione standardizzata, soluzione salina ipertonica o test di mannitolo prima della randomizzazione o documentata nei 24 mesi precedenti la Visita 1 OPPURE, iii) variabilità media giornaliera del picco di flusso diurno >10% in un periodo di 2 settimane, documentata negli ultimi 24 mesi prima della Visita di screening 1. OR, iv) Variabilità del flusso d’aria nel FEV1 della clinica >12% e 200 ml tra le visite al di fuori delle infezioni respiratorie, documentata negli ultimi 24 mesi prima della Visita di screening 1. OR v) Il FEV1 aumenta di oltre il 12% e 200mL dal basale dopo 4 settimane di trattamento antinfiammatorio.

• Test di reversibilità: durante il periodo di screening fino alla visita basale possono essere effettuati tre tentativi per soddisfare i criteri di idoneità per la reversibilità. Ciò è necessario solo se i criteri di idoneità alla reversibilità o ad altre evidenze di limitazione espiratoria del flusso d’aria non sono stati eseguiti nei 24 mesi precedenti la Visita 1.
• FeNO ≥35 ppb alla Visita 2, prima della randomizzazione.

• Anamnesi di ≥1 riacutizzazione grave (o esacerbazioni) nell’anno precedente la Visit1 definita come un deterioramento dell’asma che richiede:

  i) Uso di corticosteroidi sistemici per ≥3 giorni; o ii) Ricovero ospedaliero o visita al pronto soccorso a causa di asma, che richiede corticosteroidi sistemici.

Criteri di esclusione:

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno qualsiasi dei seguenti criteri:

• Anamnesi o evidenza clinica di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), tra cui sindrome da sovrapposizione asma-BPCO (ACOS) o qualsiasi altra malattia polmonare significativa (ad es. enfisema, fibrosi polmonare, sarcoidosi, malattia polmonare interstiziale, ipertensione polmonare, bronchiectasia, sindrome di Churg-Strauss).
• Grave riacutizzazione dell’asma che richiede un trattamento con corticosteroidi sistemici (SCS) nell’ultimo mese prima della Visita 1 o durante il periodo di screening.
• broncospasmo acuto attuale o stato asmatico.
• Diagnosi di malattia polmonare (diversa dall’asma) o sistemica associata a un’elevata conta degli eosinofili periferici.
• Grave malattia (o malattie) concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, influirebbe negativamente sulla partecipazione del/la partecipante allo studio. Gli esempi includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, partecipanti con aspettativa di vita breve, diabete non controllato, condizioni cardiovascolari, condizioni renali gravi (ad es., partecipanti in dialisi) o altre gravi malattie endocrinologiche, gastrointestinali, metaboliche, polmonari, psichiatriche o linfatiche. La giustificazione specifica per i partecipanti esclusi in base a questo criterio sarà annotata nei documenti dello studio (note del grafico, schede raccolta dati [CRF], ecc.).
• I pazienti con tubercolosi attiva (TB) o infezione micobatterica non tubercolare, o un’anamnesi di TB trattata in modo incompleto saranno esclusi dallo studio, a meno che non sia ben documentato da uno specialista che il partecipante sia stato adeguatamente trattato e possa ora iniziare il trattamento con un agente biologico, a giudizio medico dello sperimentatore e/o dello specialista in malattie infettive. I test per la tubercolosi saranno eseguiti su base nazionale, secondo le linee guida locali, se richiesto dalle autorità regolatorie o dai comitati etici, o se lo sperimentatore sospetta la TB
• Immunodeficienza nota o sospetta, compresa l’anamnesi di infezioni opportunistiche invasive (ad es. istoplasmosi, listeriosi, coccidioidomicosi, pneumocistosi e aspergillosi) nonostante la risoluzione dell’infezione, o infezioni altrimenti ricorrenti di frequenza anomala o di durata prolungata che suggeriscono uno stato immunocompromesso, secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Neoplasia maligna attiva o anamnesi di neoplasia maligna nei 5 anni precedenti la Visita 1 (visita di screening), eccetto carcinoma della cervice completamente trattato in situ e carcinoma cutaneo squamoso o basocellulare non metastatico completamente trattato e risolto.
• Infezione cronica o acuta attiva che richiede un trattamento con antibiotici sistemici, antivirali, antimicotici o che riceve solo un trattamento sintomatico (ad es. influenza o COVID-19) nelle 2 settimane precedenti la visita di screening (Visita 1) o durante il periodo di screening.
• Anamnesi di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o sierologia positiva per HIV 1/2 alla Visita 1 (visita di screening).
• Diagnosi, sospetta o ad alto rischio di infezione endoparassitaria e/o uso di farmaci antiparassitari nelle 2 settimane precedenti la Visita 1 (visita di screening) o durante il periodo di screening e di run-in
• Fumatore attuale (sigaretta o sigaretta elettronica) o cessazione del fumo nei 6 mesi precedenti la Visita 1.
• Precedente fumatore con anamnesi di tabagismo >10 pack-year.
• Anamnesi di ipersensibilità sistemica o anafilassi a dupilumab o a qualsiasi altra terapia biologica, inclusi eventuali eccipienti.
• Qualsiasi terapia biologica (compresi i trattamenti sperimentali e dupilumab) o qualsiasi altra terapia biologica/therapy/immunosuppressant/immunomodulators nelle 4 settimane precedenti la V1 o 5 emivite, a seconda di quale periodo sia più lungo.
• Trattamento con un vaccino vivo (attenuato) nelle 4 settimane precedenti la Visita 1 (visita di screening) o durante il periodo di screening.

Le informazioni di cui sopra non intendono contenere tutte le considerazioni rilevanti per la potenziale partecipazione di un paziente a una sperimentazione clinica.