Studio condotto per la prima volta sull’uomo sull’incremento della dose e sull’espansione della dose di SAR445877 in partecipanti adulti con tumori solidi in stadio avanzato

Si tratta di uno studio di fase 1/2, in aperto, di più coorti per valutare la sicurezza e l’efficacia preliminare di SAR445877 in monoterapia o in combinazione con altre terapie antitumorali per partecipanti di età inferiore a 18 anni affetti da tumori solidi avanzati non resecabili o metastatici.

Lo studio includerà 2 parti:

Parte 1 di incremento della dose: per trovare la dose (o le dosi) terapeutica di SAR445877 in una monoterapia somministrata ogni 2 settimane (Q2W) o settimanalmente (QW) e in combinazione con altre terapie antitumorali, ove pertinente.

Parte 2 di espansione della dose multicoorte/ottimizzazione della dose: per la valutazione della sicurezza e dell’efficacia preliminare di SAR445877 in monoterapia e in combinazione con cetuximab o con aCTLA4 di nuova generazione (ADG126) o con bevacizumab. 2 dosi raccomandate per l’espansione/ottimizzazione di SAR445877 identificate dalla parte 1 dell’incremento della dose saranno testate in diverse indicazioni in monoterapia e in combinazione con altre terapie antitumorali, a seconda dei casi.

Circa 542 partecipanti saranno esposti al trattamento dello studio:

• circa 123 partecipanti nella Parte 1,
• fino a 410 partecipanti nella parte di espansione/ottimizzazione della dose (parte 2)
• e fino a 9 partecipanti nella coorte Giapponese F.

La durata dello studio per un partecipante includerà:

• Periodo di screening: fino a 28 giorni
• Periodo di trattamento: i partecipanti arruolati ed esposti riceveranno un trattamento continuo fino a progressione della malattia (PD) o a insorgenza di un EA inaccettabile, ritiro del consenso o fino al soddisfacimento di altri criteri di interruzione permanente descritti nel protocollo.

La visita di fine trattamento (EOT) avrà luogo 30 giorni ±7 giorni dall’ultima somministrazione dell’IMP o prima dell’inizio di un’ulteriore terapia, a seconda di quale evento si verifichi prima.

Il periodo di follow-up avrà luogo fino alla progressione della malattia, all’inizio di una nuova terapia antitumorale, al decesso o al ritiro del consenso del partecipante, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Criteri di inclusione:

1. Parte 1A di incremento della dose e Coorte F Giappone

   • Partecipanti con tumori solidi non resecabili o metastatici in stadio avanzato per i quali, a giudizio dello sperimentatore, non è disponibile alcuna terapia alternativa standard o non è nel migliore interesse del partecipante

2. Incremento della dose Parte 1B

   • Partecipanti con melanoma, NSCLC, carcinoma a cellule renali (renal cell carcinoma, RCC) in stadio avanzato non resecabile o metastatico; HCC, tumore colorettale (colorectal cancer, MSI-H/dMMR), mesotelioma pleurico maligno o carcinoma a cellule squamose esofageo (esophageal squamous cell carcinoma, ESCC). e per chi, a giudizio dello sperimentatore, non è disponibile alcuna terapia alternativa standard o non è nel migliore interesse del partecipante.

3. Incremento della dose Parte 1C

   • Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di tumore colorettale avanzato non resecabile o metastatico
   • I partecipanti con carcinoma colorettale con mutazioni di RAS e BRAF sono idonei all’arruolamento.

4. Espansione/ottimizzazione della dose Parte 2

   Diagnosi di tumore:

   • Partecipanti nelle Coorti A1 e A2 (A1A2Parte 2A): diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico
   • Partecipanti nella Coorte B (Parte 2A): diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma epatocellulare (hepatocellular carcinoma, HCC) avanzato non resecabile o metastatico o clinicamente secondo i criteri dell’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) in partecipanti cirrotici (i partecipanti senza cirrosi devono aver avuto conferma istologica della diagnosi)

   • Partecipanti nelle Coorti C1 e C2 (C2Parte 2A):

     • Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma gastrico (GC) non resecabile o metastatico in stadio avanzato o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea (GGE) di tipo 2 e 3 di Siewert
     • Malattia con qualsiasi punteggio CPS. Nessuna necessità di determinazione del CPS presso il laboratorio locale
     • Per essere idonei, i partecipanti devono presentare uno stato di MSI (instabilità dei microsatelliti metastatici) o MMR (riparazione errata delle corrispondenze) noto o determinato localmente e devono presentare una malattia non MSI-H o MMR competente (pMMR).
     • I partecipanti con stato HER2/HER2neu sconosciuto devono avere il loro stato HER2/HER2neu determinato localmente. I partecipanti con HER2/neu negativo sono idonei. Per essere idonei, i partecipanti con tumori HER2/neu-positivi devono presentare documentazione di progressione della malattia durante il trattamento contenente una terapia mirata a HER2 approvata.
   • Partecipanti nelle Coorti E1 ed E1 E2 della Parte 2A, nella Coorte E3 della Parte 2B e nelle Coorti E3 H1 e H1 H2 della Parte 2D: diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di tumore colorettale avanzato non resecabile o metastatico.
   • Partecipanti nelle Coorti E1 della Parte 2A E1e nello stato E3 MSI 2B della Coorte E3 E2 e Parte 2B:

   Per essere idonei, i partecipanti devono avere uno stato MSI noto o determinato a livello locale e devono presentare malattia non MSI-H.

   • Partecipanti nelle 2A Coorti E1, E2, E1, E2 2B Parte 2B Coorte E3 e Parte 2D Coorti H1 e H1 H2: i partecipanti con carcinoma colorettale con mutazioni di RAS e BRAF sono idonei all’arruolamento.
   • Parte 2C Coorti G1, G2 e G3: partecipanti con melanoma localmente avanzato o metastatico non resecabile confermato istologicamente

5. Precedente terapia antitumorale (solo per l’espansione/ottimizzazione della dose Parte 2)

   • Partecipanti nelle Coorti A1 e A2: i A1 A2partecipanti devono aver ricevuto almeno 1 terapia sistemica per il contesto metastatico e non devono essere suscettibili al SOC disponibile.
   • Partecipanti nella Coorte B: partecipanti che hanno ricevuto almeno 1 precedente terapia antitumorale, incluso un regime contenente anti-PD1/PD-L1 e per i quali hanno manifestato progressione dopo una resistenza primaria o secondaria a un anti-PD1/PD-L1.
   • Partecipanti nelle Coorti C1 e C2: i C1 C2partecipanti devono aver fallito o recidivato dopo almeno 1 precedente linea di trattamento che può includere o meno un trattamento anti-PD1/PD-L1 a seconda dello standard di cura locale.
   • Partecipanti nella Coorte D: i partecipanti devono aver ricevuto almeno 1 terapia sistemica per il loro contesto avanzato/metastatico e non devono essere suscettibili al SOC disponibile.
   • I partecipanti nelle Coorti E1 ed E1 E2 della Parte 2A e nelle Coorti H1 e H1 H2 della Parte 2D devono aver fallito o avere avuto una recidiva in almeno 2 regimi precedenti.
   • I partecipanti nella coorte E3 devono aver fallito o recidivato con almeno 1 regime precedente. I partecipanti che hanno ricevuto cetuximab o altra terapia anti-EGFR nell’ambito della loro precedente linea di trattamento sono idonei.
   • Parte 2C Coorti G1, G2 e G3: i G3partecipanti devono aver ricevuto almeno una precedente linea di terapia per il melanoma avanzato/metastatico e/o non hanno alcuna opzione di trattamento standard di cura (SoC) o declinano o sono intolleranti per essere trattati con il trattamento SoC.

Malattia misurabile:

• Almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1

Parte 1C e Parte 2D: funzione di coagulazione adeguata per tutti i partecipanti. Per i partecipanti che ricevono una terapia anticoagulante (ad eccezione degli antiaggregati piastrinici) devono essere confermati i livelli terapeutici adeguati di INR.

In grado di fornire il consenso informato firmato.

Criteri di esclusione:

• Stato di validità secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2
• Aspettativa di vita prevista ≤3 mesi
• Per i partecipanti con HCC- Coorte B (Parte 2): punteggio del fegato di Child Pugh Classe B o C. I partecipanti con punteggio Child Pugh Classe B-7 sono ammessi per la Parte 1.
• Diagnosi di eventuali altre neoplasie maligne, in progressione o che richiedono trattamenti attivi, nei 2 anni precedenti l’arruolamento
• Metastasi cerebrali attive note o metastasi leptomeningee
• Anamnesi di EA immuno-mediati (o immuno-correlati) correlati al trattamento da agenti immunomodulatori (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, agenti anti-PD1/PD-L1 e anticorpi monoclonali anti-proteina 4 associati ai linfociti T citotossici) che hanno causato l’interruzione permanente dell’agente, o che erano di grado 4 in gravità o non si sono risolti al grado ≤1
• Presenta qualsiasi condizione che richieda una terapia corticosteroidea continuativa/in corso (>10 mg di prednisone/die o un equivalente antinfiammatorio) entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco dello studio
• Qualsiasi malattia cardiaca (compresi i disturbi valvolari) o vascolare (disturbi tromboembolici) clinicamente significativa, nei 6 mesi precedenti la prima somministrazione dell’IMP
• Evidenza in corso o recente (entro 2 anni) di malattia autoimmune significativa che ha richiesto un trattamento con trattamenti immunosoppressivi sistemici, che può suggerire il rischio di eventi avversi immuno-correlati
• Presenta un’anamnesi nota o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva nei 3 anni precedenti la prima dose del farmaco dello studio.
• Trapianto di organi che richiede un trattamento immunosoppressivo
• Infezione incontrollata o attiva da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C o diagnosi di immunodeficienza

NOTA: potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione.

Le informazioni di cui sopra non intendono contenere tutte le considerazioni rilevanti per una potenziale partecipazione a una sperimentazione clinica.