Studio condotto per la prima volta sull’uomo, con incremento della dose ed espansione della dose di SAR445877 in partecipanti adulti con tumori solidi in stadio avanzato

Si tratta di uno studio di fase 1/2, in aperto, a coorti multiple per valutare la sicurezza e l’efficacia preliminare di SAR445877 in monoterapia o in combinazione con altre terapie antitumorali per pazienti di almeno 18 anni di età con tumori solidi non resecabili o metastatici in stadio avanzato.

Lo studio prevede 2 parti:

Parte 1 di incremento della dose: per trovare la dose terapeutica (o le dosi terapeutiche) di SAR445877 in monoterapia somministrato ogni 2 settimane (Q2W) o settimanalmente (QW) e in combinazione con altre terapie antitumorali, ove applicabile.

Parte 2 di espansione/ottimizzazione della dose multicoorte: per la valutazione della sicurezza e dell’efficacia preliminare di SAR445877 in monoterapia e in combinazione con cetuximab o con aCTLA4 di nuova generazione (ADG126) o con bevacizumab. 2 dosi raccomandate per l’espansione/ottimizzazione di SAR445877 identificate dalla parte 1 di incremento della dose saranno valutate in diverse indicazioni in monoterapia e in combinazione con altre terapie antitumorali, a seconda dei casi.

Circa 542 partecipanti saranno esposti al trattamento dello studio:

• circa 123 partecipanti nella Parte 1,
• fino a 410 partecipanti nella parte di espansione/ottimizzazione della dose (parte 2)
• e fino a 9 partecipanti nella coorte F giapponese.

La durata dello studio per un partecipante includerà:

• Periodo di screening: fino a 28 giorni
• Periodo di trattamento: i partecipanti arruolati ed esposti riceveranno un trattamento continuo fino alla progressione della malattia (PD) o al verificarsi di un EA inaccettabile, al ritiro del consenso o fino al soddisfacimento di altri criteri di interruzione permanente descritti nel protocollo.

La visita di fine trattamento (EOT) avrà luogo 30 giorni ±7 giorni dall’ultima somministrazione dell’IMP o prima dell’inizio di un’ulteriore terapia, a seconda di quale evento si verifichi prima.

Il periodo di follow-up avrà luogo fino a progressione della malattia, inizio di una nuova terapia antitumorale, decesso o ritiro del consenso del partecipante, a seconda di quale evento si verifichi prima.

Criteri di inclusione:

1. Incremento della dose Parte 1A e Coorte F giapponese

   • Partecipanti con tumori solidi avanzati non resecabili o metastatici per i quali, a giudizio dello sperimentatore, non è disponibile alcuna terapia alternativa standard o non è nel migliore interesse del partecipante

2. Parte 1B di incremento della dose

   • Partecipanti con melanoma non resecabile o metastatico in stadio avanzato, NSCLC; carcinoma a cellule renali (RCC); HCC, carcinoma colorettale (MSI-H/dMMR), mesotelioma pleurico maligno o carcinoma a cellule squamose dell’esofago (ESCC). e per i quali, a giudizio dello sperimentatore, non sia disponibile alcuna terapia alternativa standard o non sia nel migliore interesse del partecipante.

3. Parte 1C di incremento della dose

   • Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma colorettale avanzato non resecabile o metastatico
   • I partecipanti con tumore del colon-retto con mutazioni di RAS e mutazioni di BRAF sono idonei all’arruolamento.

4. Parte 2 di espansione/ottimizzazione della dose

   Diagnosi di tumore:

   • Partecipanti nelle Coorti A1 e A2 (Parte 2A): diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico
   • Partecipanti nella Coorte B (parte 2A): diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato non resecabile o metastatico o clinicamente secondo i criteri dell’Associazione americana per lo studio delle malattie epatiche (AASLD) nei partecipanti cirrotici (i partecipanti senza cirrosi devono aver ricevuto una conferma istologica della diagnosi)

   • Partecipanti nelle Coorti C1 e C2 (parte 2A):

     • Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma gastrico (GC) avanzato non resecabile o metastatico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea (GGE) di tipo 2 e 3 secondo Siewert
     • Malattia con qualsiasi punteggio CPS. Nessuna necessità di determinazione del CPS presso il laboratorio locale
     • I partecipanti devono presentare uno stato di instabilità microsatellitare metastatica (MSI) o di riparazione del mismatch (MMR) noto o determinato localmente e devono presentare malattia non-MSI-H o MMR competente (pMMR) per essere idonei.
     • I partecipanti con stato HER2/neu sconosciuto devono avere lo stato HER2/neu determinato a livello locale. I partecipanti con HER2/neu negativo sono idonei. Per essere idonei, i partecipanti con tumori HER2/neu positivi devono presentare documentazione di progressione della malattia durante il trattamento contenente una terapia mirata anti-HER2 approvata.
   • Partecipanti alle Coorti E1 ed E2 della Parte 2A, alla Coorte E3 della Parte 2B e alle Coorti H1 e H2 della Parte 2D: diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma colorettale non resecabile o metastatico in stadio avanzato. 2B H1 H2
   • Partecipanti nelle Coorti E1 ed E2 della Parte 2A e nello stato MSI della Coorte E3 della Parte 2B:

   Per essere idonei, i partecipanti devono presentare uno stato MSI noto o determinato a livello locale e devono presentare una malattia non MSI-H.

   • Partecipanti alle Coorti E1, E2 della Parte 2A, Coorte E3 della Parte 2B e Coorti H1 e H2 della Parte 2D: i partecipanti con carcinoma colorettale con mutazioni di RAS e mutazioni di BRAF sono idonei all’arruolamento. 2B H1 H2
   • Parte 2C Coorti G1, G2 e G3: partecipanti con melanoma localmente avanzato o metastatico non resecabile confermato istologicamente

5. Precedente terapia antitumorale (solo per l’espansione/ottimizzazione della dose della Parte 2)

   • Partecipanti nelle Coorti A1 e A2: i partecipanti devono aver ricevuto almeno 1 terapia sistemica per il contesto metastatico e non devono essere idonei al SOC disponibile.
   • Partecipanti nella Coorte B: partecipanti che hanno ricevuto almeno 1 precedente terapia antitumorale, incluso un regime contenente anti-PD1/PD-L1, e che hanno manifestato progressione dopo una resistenza primaria o secondaria a un anti-PD1/PD-L1.
   • Partecipanti nelle Coorti C1 e C2: i partecipanti non devono aver risposto o aver manifestato recidiva dopo almeno 1 precedente linea di trattamento che può includere o meno un trattamento a base di anti-PD1/PD-L1 a seconda dello standard di cura locale.
   • Partecipanti nella Coorte D: i partecipanti devono aver ricevuto almeno 1 terapia sistemica per il loro contesto avanzato/metastatico e non devono essere idonei al SOC disponibile.
   • I partecipanti nelle Coorti E1 ed E2 della Parte 2A e nelle Coorti H1 e H2 della Parte 2D devono aver fallito o aver manifestato recidiva durante almeno 2 regimi precedenti. 2D
   • I partecipanti nella coorte E3 non devono aver risposto o aver manifestato recidiva durante almeno 1 regime precedente. I partecipanti che hanno ricevuto cetuximab o un’altra terapia anti-EGFR come parte della loro precedente linea di trattamento sono idonei.
   • Coorti G1, G2 e G3 della Parte 2C: i partecipanti devono aver ricevuto almeno una precedente linea di terapia per il melanoma avanzato/metastatico e/o non avere alcuna opzione di trattamento standard di cura (SoC) o rifiutarsi o essere intolleranti al trattamento con SoC.

Malattia misurabile:

• Almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1,1

Parte 1C e Parte 2D: funzione di coagulazione adeguata per tutti i partecipanti. Per i partecipanti che ricevono una terapia anticoagulante (ad eccezione degli antiaggregati piastrinici), devono essere confermati i livelli terapeutici adeguati di INR.

Capacità di fornire il consenso informato firmato.

Criteri di esclusione:

• Stato di validità secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2
• Aspettativa di vita prevista ≤3 mesi
• Per i partecipanti con HCC - Coorte B (Parte 2): punteggio epatico Child Pugh di Classe B o C. I partecipanti con punteggio Child Pugh Classe B-7 sono ammessi per la Parte 1.
• Diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno, in progressione o che richieda trattamenti attivi, nei 2 anni precedenti l’arruolamento
• Metastasi cerebrali attive note o metastasi leptomeningee
• Anamnesi di EA immuno-mediati (o immuno-correlati) correlati al trattamento da agenti immunomodulatori (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, agenti anti-PD1/PD-L1 e anticorpi monoclonali anti-proteina 4 associata ai linfociti T citotossici) che hanno causato l’interruzione permanente dell’agente o che erano di grado 4 in termini di gravità o non si sono risolti a un grado ≤1
• Presentare qualsiasi condizione che richieda una terapia corticosteroidea continua/continua (>10 mg di prednisone/giorno o un equivalente antinfiammatorio) entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco dello studio
• Qualsiasi malattia cardiaca (comprese le valvole) o vascolare (disturbi tromboembolici) clinicamente significativa nei 6 mesi precedenti la prima somministrazione dell’IMP
• Evidenza in corso o recente (entro 2 anni) di malattia autoimmune significativa che ha richiesto un trattamento con trattamenti immunosoppressivi sistemici, che può suggerire un rischio di eventi avversi immuno-correlati
• Presenta un’anamnesi nota o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva nei 3 anni precedenti la prima dose del farmaco dello studio.
• Trapianto d’organo che richiede un trattamento immunosoppressivo
• Infezione non controllata o attiva da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), infezione da epatite B o epatite C, oppure diagnosi di immunodeficienza

NOTA: possono essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione.

Le informazioni di cui sopra non intendono contenere tutte le considerazioni rilevanti per una potenziale partecipazione a una sperimentazione clinica.