Uno studio per testare gli effetti e la sicurezza di Riliprubart in persone con polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) per le quali i trattamenti abituali non funzionano

Lo scopo dello studio è valutare l’efficacia e la sicurezza di riliprubart rispetto al placebo in soggetti adulti affetti da CIDP la cui malattia non risponde ai trattamenti disponibili. La durata dello studio sarà di massimo 25 mesi (circa 2 anni).

Criteri di inclusione:

I partecipanti sono idonei a essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

-Il partecipante deve avere la CIDP o i possibili criteri CIDP, in base alle linee guida CIDP della Task Force dell’Accademia europea di neurologia (EAN)/Società dei nervi periferici (PNS), seconda revisione (2021).

• Il partecipante deve presentare una CIDP tipica o una delle seguenti due varianti di CIDP: CIDP motoria (compresa la CIDP motoria predominante), CIDP multifocale (nota anche come sindrome di Lewis Sumner). La diagnosi deve essere confermata dal comitato di validazione.

• Il partecipante deve essere refrattario alla terapia con immunoglobuline o alla terapia con corticosteroidi, come definito di seguito.

  • Sottogruppo refrattario alle immunoglobuline: evidenza storica di fallimento o risposta inadeguata alla terapia con immunoglobuline prima dello screening, definita come nessun miglioramento clinicamente significativo o punteggio INCAT persistente ≥2 dopo un minimo di:

    • Una dose di IVIg di 2 g/kg, seguita da una seconda dose di 2 g/kg o due dosi di 1 g/kg, con una separazione di circa 3 settimane tra le dosi (ogni dose può essere suddivisa in 2-5 giorni), come indicato nelle linee guida EAN/PNS 2021 OPPURE
    • Terapia di mantenimento con SCIg con almeno 0,2 g/kg a settimana per 5 settimane
  • Sottogruppo refrattario ai corticosteroidi:

Evidenza storica di fallimento o risposta inadeguata alla terapia con corticosteroidi prima dello screening, definita come nessun miglioramento clinicamente significativo o punteggio INCAT persistente ≥2 dopo un minimo di 12 settimane di terapia con corticosteroidi. Il regime con corticosteroidi può essere un prednisone/prednisolone orale giornaliero, di almeno 60 mg, equivalente a metilprednisolone 48 mg, ridotto gradualmente nell’arco di 6-8 mesi o regimi alternativi, ad es. trattamento con corticosteroidi pulsati ad alto dosaggio (desametasone orale 40 mg/die o metilprednisolone EV 500 mg/die, ogni giorno per 4 giorni al mese per 6 mesi), come indicato nelle linee guida EAN/PNS 2021 Un miglioramento clinicamente significativo è definito come uno o più dei seguenti:

• Una riduzione ≥1 punto nel punteggio di disabilità INCAT corretto
• Un aumento del punteggio percentile IRODS ≥4 punti
• Un aumento del punteggio della somma MRC ≥3 punti
• Un miglioramento della forza di presa della mano di ≥8 kilopascal o

• Miglioramento equivalente basato sulle informazioni provenienti dalle cartelle cliniche e secondo il giudizio dello sperimentatore

  • Il partecipante ha un punteggio INCAT corretto da 2 a 9

    --(un punteggio di 2 deve provenire esclusivamente dalla componente di disabilità delle gambe di INCAT).

  • Tutti i farmaci immunosoppressori consentiti (azatioprina, ciclosporina o micofenolato mofetile) sono stati assunti per ≥6 mesi a una dose stabile per ≥3 mesi prima dello screening
  • Il partecipante potrebbe ricevere corticosteroidi orali a basso dosaggio (≤20 mg/die di prednisone [o dose equivalente per altri corticosteroidi orali]), ma solo se assunti a una dose stabile per ≥3 mesi prima dello screening
  • Il partecipante deve presentare malattia attiva, definita da un punteggio di attività della malattia CIDP (CDAS) ≥ 2 punti allo screening
  • Il partecipante deve sottoporsi a vaccinazioni documentate contro patogeni batterici incapsulati somministrate nei 5 anni precedenti il Giorno 1 o avviate almeno 14 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio
  • Tutti i partecipanti devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi durante e dopo lo studio, come richiesto.

  • L’uso di contraccettivi da parte di uomini e donne che partecipano allo studio deve essere coerente con le normative locali in materia di metodi contraccettivi per coloro che partecipano a studi clinici.

    • I partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano quanto segue durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 55 settimane dopo l’ultima dose del farmaco dello studio:
• Astenersi dalla donazione o dalla crioconservazione dello sperma PLUS
• Astenersi dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti

• Deve accettare di utilizzare metodi contraccettivi/barriera come descritto di seguito:

  ---- Un preservativo maschile e un ulteriore metodo contraccettivo altamente efficace come descritto nel protocollo.

  -- Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta o sta allattando al seno e si applica una delle seguenti condizioni:

• È una donna in età fertile (WONCBP) come definito dal protocollo OPPURE

• È una donna in età fertile (WOCBP) e accetta di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di insuccesso <1% all’anno), come descritto nell’Appendice 10.4 Contraccezione e linee guida sulla barriera durante il periodo di trattamento dello studio (per essere efficace prima di iniziare l’intervento) e per almeno 55 settimane dopo l’ultima somministrazione del trattamento dello studio e accetta di non donare o crioconservare ovuli (ovociti) ai fini della riproduzione durante questo periodo.

  • Peso corporeo allo screening da 35 kg a 154 kg (da 77 a 340 libbre), incluso

Criteri di esclusione: i partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno qualsiasi dei seguenti criteri:

• Polineuropatia di altre cause, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: neuropatie demielinizzate ereditarie, neuropatie secondarie a infezione o malattia sistemica, neuropatia diabetica, neuropatie indotte da farmaci o tossine, neuropatia motoria multifocale, polineuropatia correlata alla gammopatia monoclonale Immunoglobulina M (IgM), sindrome POEMS e neuropatia radicoloplexo lombosacrale.
• Varianti CIDP sensoriali, CIDP distale e CIDP focale.
• Qualsiasi altra malattia neurologica o sistemica che possa causare sintomi e segni che interferiscono con le valutazioni del trattamento o degli esiti
• Diabete scarsamente controllato (HbA1c >7%)
• Infezioni gravi che richiedono il ricovero ospedaliero nei 30 giorni precedenti lo screening e qualsiasi infezione attiva che richieda un trattamento durante lo screening o la presenza di una condizione che possa predisporre il partecipante a un aumento del rischio di infezione (ad es. anamnesi medica come immunodeficienza nota o anamnesi di infezioni ricorrenti)
• Diagnosi clinica di lupus eritematoso sistemico (LES) o anamnesi familiare di LES. Per un partecipante con un titolo anticorpale (ANA) antinucleare ≥1:160 e un DNA anti-doppio filamento (anti-dsDNA) positivo allo screening, la diagnosi di LES deve essere esclusa prima dell’arruolamento.
• Sensibilità a uno qualsiasi dei trattamenti dello studio, o ai relativi componenti, o a un farmaco o altra allergia che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione allo studio. Nello specifico, anamnesi di qualsiasi reazione di ipersensibilità a riliprubart o ai suoi componenti o di una grave reazione allergica o anafilattica a qualsiasi anticorpo monoclonale umanizzato o murino.
• Qualsiasi altra anamnesi medica clinicamente significativa o condizione medica in corso (determinata dallo sperimentatore allo screening) che potrebbe influire sulla valutazione del rischio di beneficio, compromettere la sicurezza del/la partecipante o compromettere la qualità dei dati raccolti in questo studio; o anamnesi o presenza di altre malattie concomitanti significative che potrebbero influire negativamente sulla partecipazione a questo studio, a giudizio dello sperimentatore.
• Anamnesi documentata di tentato suicidio nei 6 mesi precedenti la visita di screening, presenza di ideazione suicidaria di categoria 4 o 5 su CSSRS durante lo screening OPPURE, se a giudizio dello sperimentatore, il partecipante è a rischio di un tentativo di suicidio.
• Evidenza di peggioramento della CIDP nelle 6 settimane successive a una precedente vaccinazione che, a giudizio dello sperimentatore, ha costituito una recidiva
• Intervento chirurgico maggiore recente o programmato che potrebbe confondere i risultati della sperimentazione o esporre il/la partecipante a un rischio eccessivo
• Il partecipante ha ricevuto immunoglobuline (IVIg o SCIg) nelle 8 settimane precedenti lo screening
• Trattamento con plasmaferesi nelle 8 settimane precedenti lo screening
• Precedente trattamento con riliprubart
• Precedente trattamento con (in qualsiasi momento) farmaci altamente immunosoppressori/chemioterapici con effetti prolungati, ad es. mitoxantrone, alemtuzumab, cladribina
• Precedente trattamento (in qualsiasi momento) con irradiazione linfoide totale o trapianto di midollo osseo
• Precedente trattamento con agenti deplenti le cellule B come rituximab nei 6 mesi precedenti la somministrazione di riliprubart o fino al ritorno della conta delle cellule B a livelli normali, a seconda di quale periodo sia più lungo
• Uso di qualsiasi inibitore specifico del sistema del complemento (ad es. eculizumab) entro 12 settimane o 5 volte l’emivita del prodotto, a seconda di quale periodo sia più lungo, prima dello screening
• Trattamento nei 6 mesi precedenti la somministrazione di farmaci immunosoppressori/chemioterapici, come ciclofosfamide, metotrexato, tacrolimus, interferone o inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF)α. Alcuni immunosoppressori comunemente utilizzati nella CIDP (azatioprina, ciclosporina o micofenolato mofetile) sono consentiti, come indicato nel criterio di inclusione.
• Qualsiasi vaccinazione ricevuta nei 28 giorni precedenti la somministrazione (con poche eccezioni da confermare allo screening)
• Partecipazione a un’altra sperimentazione clinica con un farmaco sperimentale o ricezione di un prodotto sperimentale entro 12 settimane o 5 volte l’emivita del prodotto, a seconda di quale periodo sia più lungo, prima dello screening
• Qualsiasi valore di laboratorio allo screening al di fuori dei limiti normali o ECG anomalo considerato, a giudizio dello sperimentatore, clinicamente significativo nel contesto di questa sperimentazione.

• Risultato positivo di uno qualsiasi dei seguenti test:

  • antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg)
  • anticorpi anti-core dell’epatite B (anti-HBc Ab) (a meno che gli anticorpi di superficie anti-epatite B [anti-HBs Ab] non siano positivi, indicando immunità naturale)
  • anticorpi anti-virus dell’epatite C (antiHCV)
  • anticorpi anti-virus dell’immunodeficienza umana 1 e 2 (anti-HIV1 e antiHIV22)
• Gravidanza, definita come risultato positivo di un test di gravidanza sulle urine o sul siero altamente sensibile o allattamento
• Alloggio in un istituto a causa di un ordine normativo o legale; ad es., incarcerato o legalmente istituzionalizzato
• Partecipante non idoneo alla partecipazione, a prescindere dal motivo, secondo il giudizio dello sperimentatore, comprese le condizioni mediche o cliniche, o il potenziale rischio di non conformità alle procedure dello studio
• I partecipanti sono dipendenti presso il centro dello studio clinico o altri individui direttamente coinvolti nella conduzione dello studio, o un familiare stretto di tali individui
• Qualsiasi regolamento specifico relativo al Paese che impedirebbe al partecipante di accedere allo studio
• Trattamento con efgartigimod nelle 8 settimane precedenti lo screening