Studio per valutare la sicurezza e l’attività di SAR448501/DR-0201 in pazienti con malattie reumatiche autoimmuni

Si tratta di uno studio di fase 1, in aperto, a dose multipla crescente (MAD), con espansione della dose a dosi selezionate, in pazienti adulti affetti da malattie reumatiche autoimmuni selezionate, tra cui il lupus eritematoso sistemico (LES) o l’artrite reumatoide (AR). L’obiettivo dello studio è identificare la possibile dose ottimale (o le possibili dosi ottimali) valutando la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica (PK), la farmacodinamica (PD), l’immunogenicità e la risposta clinica preliminare di SAR448501/DR-0201.

La durata dello studio per partecipante sarà di almeno 13 mesi circa, incluso un periodo di screening di massimo 28 giorni, un periodo di trattamento di 71 giorni e un periodo di follow-up di 42 settimane. Se necessario, i partecipanti continueranno a sottoporsi alle visite dopo la fine dello studio (EOS) ogni 4 settimane fino a quando le cellule B del sangue periferico non torneranno ad almeno l’80% del limite inferiore della norma (LLN) o del valore basale del partecipante.

Criteri di inclusione:

• Diagnosi di LES e/o AR. Devono essere utilizzati i criteri di classificazione dell’American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR).
• Contraccezione durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 140 giorni dopo l’ultima somministrazione del trattamento dello studio: i partecipanti di sesso maschile devono accettare di astenersi dalla donazione o dalla crioconservazione dello sperma e devono praticare l’astinenza o utilizzare metodi contraccettivi/barriera. Le partecipanti di sesso femminile devono utilizzare una misura contraccettiva altamente efficace per tutte le donne in età fertile. Le donne in età fertile devono presentare un test di gravidanza sul siero negativo nei 7 giorni precedenti la prima dose.

• Specifico per il lupus eritematoso sistemico (LES):

  • Punteggio dell’Indice di attività della malattia del lupus eritematoso sistemico-2000 (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2000, SLEDAI-2K) ≥8 allo screening con almeno 4 punti dalle caratteristiche cliniche allo screening.
  • Almeno 1 punteggio A della valutazione del lupus delle Isole Britanniche (BILAG) o 1 punteggio BILAG B allo screening
  • ANA positivo (titolo ≥1:80) documentato nell’anamnesi medica del partecipante
  • Positività a uno qualsiasi dei seguenti elementi, come documentato nell’anamnesi medica del partecipante: anticorpi anti-dsDNA, anti-Ro (anti-SS-A), anti-La (anti-SS-B) o anti-Sm
  • Risposta inadeguata ai glucocorticoidi sistemici e ad almeno 1 terapia diversa dagli antimalarici per almeno 12 settimane, tra cui: ciclofosfamide, micofenolato mofetile o suoi derivati, belimumab, azatioprina, anifrolumab, metotrexato, rituximab, obinutuzumab, ciclosporina, tacrolimus o voclosporina.

• Specifico per l’artrite reumatoide (AR):

  -- Attività della malattia da moderata a grave definita da un punteggio di attività della malattia a 28 articolazioni utilizzando la proteina C reattiva (DAS28-CRP) >3,2 allo screening.

• Risposta inadeguata o intolleranza ad almeno 2 farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD, almeno 1 farmaco biologico [bDMARD] o sintetico mirato [tsDMARD]) dopo un minimo di 12 settimane di trattamento.
• Almeno 6 articolazioni dolenti allo screening.
• Almeno 6 articolazioni tumefatte allo screening.
• Metotrexato (MTX) per almeno 12 settimane consecutive e a una dose stabile ≤25 mg/settimana per via orale o SC da almeno 4 settimane prima della randomizzazione OPPURE, in caso di intolleranza a MTX, DMARD convenzionali a una dose stabile per almeno 28 giorni.
• In caso di assunzione di MTX, adempiente con acido folico 1 mg al giorno o 5 mg alla settimana o superiore in combinazione con MTX.

Criteri di esclusione:

• Grave manifestazione di malattie reumatiche autoimmuni selezionate in fase di studio che potrebbe influire sulla sicurezza dei partecipanti o che potrebbe richiedere interventi che influiranno sulla PD del farmaco sperimentale.
• Ricezione di corticosteroidi topici a potenza super elevata (ad es. clobetasolo propionato, betametasone dipropionato) o ad alta potenza (ad es. fluocinonide, metilprednisolone aceponato) nei 28 giorni precedenti lo screening, variazioni della dose di altri corticosteroidi topici nei 14 giorni precedenti il Giorno 1 o variazioni della dose di immunosoppressori topici non steroidei nei 28 giorni precedenti il Giorno 1.
• Aver ricevuto modifiche della dose di micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, inibitori della calcineurina, inibitori di JAK o azatioprina nei 28 giorni precedenti il Giorno 1.
• Ricezione di uno qualsiasi dei seguenti farmaci entro 6 mesi dal Giorno 1: ciclofosfamide, leflunomide >20 mg/die, abatacept.
• Ricezione di qualsiasi mAb o immunomodulatore sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite pubblicate prima del Giorno 1, a seconda di quale periodo sia più lungo.
• Ricezione di rituximab o altri farmaci biologici di deplezione delle cellule B entro 6 mesi dal Giorno 1.
• Ricezione di rituximab o altri farmaci biologici che riducono le cellule B senza ritorno della conta di CD19 o CD20 al di sopra dell’LLN.
• Ricezione di alemtuzumab, trapianto di midollo osseo, trapianto di cellule staminali, irradiazione linfoide totale, terapia di vaccinazione con cellule CAR-T o T.
• Anamnesi nota di immunodeficienza primaria o di una condizione sottostante come infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), risultato positivo per infezione da HIV, splenectomia o qualsiasi condizione sottostante che predisponga il partecipante all’infezione.
• Anamnesi di reazione di ipersensibilità o anafilassi a una precedente terapia con mAb o immunoglobulina umana.
• Infezione attiva o anamnesi di infezioni gravi, come definito nel protocollo.
• Intervento chirurgico nei 28 giorni precedenti il Giorno 1.
• Parametri ECG a 12 derivazioni dopo 10 minuti di riposo in posizione supina NON entro gli intervalli normali definiti.
• Evidenza di malattia concomitante significativa e non controllata che potrebbe influire sulla conformità allo studio (ad es. broncopneumopatia cronica ostruttiva).
• Diagnosi o anamnesi di malattia maligna nei 5 anni precedenti il basale, ad eccezione dei carcinomi cutanei a cellule basali o squamosi epiteliali che sono stati resecati o carcinoma cervicale in situ, senza evidenza di recidiva nei 5 anni precedenti il basale.
• Dose elevata di antimalarici o variazione della dose nei 28 giorni precedenti il Giorno 1.
• Trattamento con corticosteroidi sistemici >20 mg/die (prednisone o equivalente) o modifica della dose di corticosteroidi sistemici nei 28 giorni precedenti il Giorno 1.
• Epatopatia documentata, compresa la diagnosi documentata di cirrosi.
• Saranno esclusi i partecipanti con anamnesi di evento di ipercoagulazione o trombosi (come tromboembolia venosa, embolia polmonare o ictus) o i partecipanti che presentano fattori di rischio noti di ipercoagulazione (inclusa la sindrome da antifosfolipidi) o i partecipanti attualmente in terapia anticoagulante.

• Specifico per il LES:

  • LES neuropsichiatrico attivo grave o instabile, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, crisi convulsive, psicosi, stato confusionale acuto, mielite trasversa, vasculite del sistema nervoso centrale e neurite ottica allo screening.
  • Diagnosi nota di nefrite lupica (qualsiasi classe) o proteinuria altrimenti inspiegabile (0,5 g di proteine/24 ore; o rapporto proteine/creatinina nelle urine >0,5 g/g) allo screening.

Le informazioni di cui sopra non intendono contenere tutte le considerazioni rilevanti per la potenziale partecipazione di un partecipante a una sperimentazione clinica.