Studio volto a valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di SAR446268, una terapia genica mediata da vettore virale adeno-associata in partecipanti di età compresa tra 10 e 50 anni affetti da distrofia miotonica non congenita di tipo 1

Si tratta di uno studio di fase 1/fase 2, in aperto, a braccio singolo, multicentrico e multinazionale con SAR446268 per il trattamento di partecipanti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 10 e 50 anni affetti da distrofia miotonica (DM) non congenita di tipo 1 (DM1).

Lo scopo di questo studio è valutare la sicurezza e l’efficacia di SAR446268 nell’abbattere i livelli di acido ribonucleico messaggero (mRNA) della distrofia miotonica protein chinasi (DMPK) e migliorare la funzione neuromuscolare nei partecipanti affetti da DM1 che ricevono una singola somministrazione endovenosa (EV) di SAR446268. Lo studio consiste in una parte di incremento della dose (Parte A) durante la quale singole dosi crescenti di SAR446268 saranno valutate in 3 coorti distinte e in una coorte facoltativa di 4a dose. Una volta identificata una dose sicura ed efficace, ulteriori partecipanti saranno trattati nella Parte B, la fase di espansione della dose dello studio.

La durata dello studio sarà di 110 settimane (circa 2 anni) per ciascun partecipante rispettivamente nelle Parti A e B e includerà una fase di screening di 6 settimane e un periodo di follow-up di 104 settimane post-SAR446268.

Ogni partecipante che soddisfa i criteri di idoneità per ciascuna delle parti dello studio riceverà una somministrazione a dose singola di SAR446268.

Criteri di inclusione: i partecipanti sono idonei a essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

• Per la Parte A, i partecipanti devono avere un’età compresa tra 18 e 50 anni, al momento della firma del consenso informato.

• Per la Parte B, i partecipanti devono essere i seguenti:

  • da 10 a 17 anni inclusi, al momento della firma del consenso informato o,
  • da 18 a 50 anni inclusi, al momento della firma del consenso informato.
• Partecipanti con DM1 a insorgenza non congenita
• Partecipanti che presentano segni di DM1, tra cui miotonia e debolezza muscolare, come precedentemente diagnosticato da un medico in base all’anamnesi medica.
• Partecipanti con diagnosi genetica di DM1 [citosina-timina-guanina (CTG) di lunghezza di ripetizione ≥50 in un allele dall’anamnesi medica]
• Partecipanti che possono camminare in modo indipendente per almeno 10 metri allo screening (ortesi e bretelle per caviglia consentiti).

• Partecipanti che sono stati classificati dallo sperimentatore in base al rischio cardiaco come:

  • Partecipanti a rischio moderato con pacemaker e/o defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) per la Parte A
  • Basso, moderato o alto rischio cardiaco per la Parte B

Criteri di esclusione: i partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno qualsiasi dei seguenti criteri:

• Partecipanti con anticorpi neutralizzanti contro il capside AAV.SAN011
• Partecipanti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) <50%

• Partecipanti con malattia epatica o biliare definita come aventi almeno uno dei seguenti:

  • Alanina aminotransferasi (ALT) >2 x ULN e aspartato aminotransferasi (AST) >2 x ULN
  • Fosfatasi alcalina >2 x ULN
  • Bilirubina totale >1,5 x ULN (a meno che non abbia una diagnosi geneticamente confermata della sindrome di Gilbert)
  • Bilirubina diretta ≥1,5 x ULN
  • Partecipanti con rapporto internazionale normalizzato >1,5

• Partecipanti con malattia renale definita come:

  • Creatinina sierica >1,5 x ULN e/o velocità di filtrazione glomerulare stimata <60 ml/min/1,73 m2 come determinato dalla collaborazione sull’epidemiologia della malattia renale cronica (CKD-EPI) (2021) per i soggetti di età ≥18 anni e dall’equazione di Schwartz al letto per i pazienti di età <18 anni

• Partecipanti con insufficienza respiratoria cronica e con supporto ventilatorio non invasivo, supporto ventilatorio notturno o ventilazione a tempo pieno.
• Partecipanti con controindicazione ai corticosteroidi o con condizioni che potrebbero peggiorare in presenza di corticosteroidi, come determinato dallo sperimentatore.
• Partecipanti con infezione da epatite B o C attiva; HBsAg (+) o HCV RNA (+) o terapia antivirale attuale per entrambi.
• Partecipanti con HBcAb (+) che non sono suscettibili alla terapia profilattica anti-HBV o alla terapia preventiva guidata dal monitoraggio seriale del DNA dell’HBV durante la terapia con corticosteroidi.
• Partecipanti ad alto rischio di riattivazione della tubercolosi durante la terapia con corticosteroidi, come determinato dallo sperimentatore.
• Partecipanti con infezione da HIV nota
• Partecipanti con malattia intercorrente grave che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione allo studio o ridurrebbe potenzialmente la sopravvivenza.
• Partecipanti con anamnesi recente o attuale abuso di droghe o alcol negli ultimi 12 mesi prima dello screening.
• Partecipanti con anamnesi di biopsia tibiale anteriore entro 12 settimane dal Giorno 1 o che prevedono di sottoporsi a biopsie tibiali anteriori durante la durata di questa sperimentazione clinica.
• Partecipanti con ritardo significativo dello sviluppo, disabilità intellettiva o manifestazioni neuropsichiatriche comportamentali, come determinato dallo sperimentatore.
• Partecipanti con precedente trattamento con corticosteroidi sistemici a dosi >5 mg/die entro 15 giorni dal Giorno 1
• Partecipanti con precedente trattamento con farmaci antimiotonici entro 15 giorni dal Giorno 1
• Partecipanti non idonei alla partecipazione, a prescindere dal motivo, secondo il giudizio dello sperimentatore, comprese le condizioni mediche o cliniche, o partecipanti potenzialmente a rischio di non conformità alle procedure dello studio.

Le informazioni di cui sopra non intendono contenere tutte le considerazioni rilevanti per la potenziale partecipazione di un partecipante a una sperimentazione clinica.