Studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di SAR446268, una terapia genica mediata da un vettore virale adeno-associata in soggetti di età compresa tra 10 e 55 anni affetti da distrofia miotonica non congenita di tipo 1

Si tratta di uno studio di fase 1/fase 2, in aperto, a braccio singolo, multicentrico e multinazionale con SAR446268 per il trattamento di pazienti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 10 e 55 anni affetti da distrofia miotonica (DM1) non congenita di tipo 1 (DM1).

Lo scopo di questo studio è valutare la sicurezza e l’efficacia di SAR446268 nell’abbassare i livelli di acido ribonucleico messaggero (mRNA) della proteina chinasi distrofica miotonica (DMPK) e nel migliorare la funzione neuromuscolare in pazienti DM1 che ricevono una singola somministrazione endovenosa (EV) di SAR446268. Lo studio consiste in una parte di incremento della dose (Parte A) durante la quale saranno valutate dosi singole crescenti di SAR446268 in 3 coorti distinte e una quarta coorte di dose facoltativa. Una volta identificata una dose sicura ed efficace, i partecipanti aggiuntivi saranno trattati nella Parte B, la fase di espansione della dose dello studio.

La durata dello studio sarà di 112 settimane (circa 2 anni) per ciascun/a paziente nelle Parti A e B, rispettivamente, e include un periodo di pre-screening facoltativo, una fase di screening di circa 8 settimane e un periodo di follow-up di 104 settimane post-SAR446268.

Ogni paziente che soddisfa i criteri di idoneità per ciascuna parte dello studio riceverà una somministrazione di una dose singola di SAR446268.

Criteri di inclusione:

I partecipanti sono idonei a essere inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

• Per la Parte A, i partecipanti devono avere un’età compresa tra 18 e 55 anni al momento della firma del consenso informato.

• Per la Parte B, i partecipanti devono essere i seguenti:

  • Età compresa tra 10 e 17 anni al momento della firma del consenso informato o,
  • Età compresa tra 18 e 55 anni al momento della firma del consenso informato.
• Partecipanti con DM a insorgenza DM1
• Partecipanti che presentano segni di DM1, tra cui miotonia e debolezza muscolare, come diagnosticato in precedenza da un medico in base all’anamnesi medica.
• Partecipanti con diagnosi genetica di DM1 [lunghezza della ripetizione citosina-timina-guanina (CTG) ≥50 in un allele dall’anamnesi medica]
• Partecipanti in grado di camminare autonomamente per almeno 10 metri allo screening (sono consentite ortesi e tutori per la caviglia).

Criteri di esclusione:

I partecipanti sono esclusi dallo studio se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:

• Partecipanti con anticorpi neutralizzanti contro il capside AAV.SAN011
• Partecipanti con frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%

• Partecipanti con malattia epatica o biliare definita come presenza di almeno uno dei seguenti:

  • ALT >3 x ULN e AST >3 x ULN
  • Fosfatasi alcalina >3 x ULN
  • Bilirubina totale >1,5 x ULN (a meno che non abbia una diagnosi geneticamente confermata di sindrome di Gilbert)
  • Bilirubina diretta ≥1,5 x ULN
  • Partecipanti con rapporto internazionale normalizzato >1,5

• Partecipanti con malattia renale definita come:

  • Creatinina sierica >1,5 x ULN e/o velocità di filtrazione glomerulare stimata <60 ml/min/1,73 m2 come determinato dalla Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (2021) per i soggetti di età ≥18 anni e dall’equazione Bedside Schwartz per i soggetti di età <18 anni

• Pazienti con insufficienza respiratoria cronica e in assistenza ventilatoria a lungo termine/durata dello scafo che richiede almeno 6 ore al giorno per almeno 21 giorni consecutivi.
• Pazienti con controindicazione ai corticosteroidi o con condizioni che potrebbero peggiorare in presenza di corticosteroidi, come determinato dallo sperimentatore.
• Partecipanti con infezione attiva da epatite B o C; HBsAg (+) o HCV RNA (+) o attuale terapia antivirale per entrambi.
• Partecipanti con HBcAb (+) che non sono idonei alla terapia profilattica anti-HBV o alla terapia preventiva guidata dal monitoraggio seriale del DNA dell’HBV durante la terapia con corticosteroidi.
• Pazienti ad alto rischio di riattivazione della tubercolosi durante la terapia con corticosteroidi, come determinato dallo sperimentatore.
• Partecipanti con un’infezione da HIV nota
• Partecipanti con grave malattia intercorrente che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione allo studio o potrebbe potenzialmente ridurre la sopravvivenza.
• Pazienti con anamnesi recente o attuale di abuso di droghe o alcol negli ultimi 12 mesi prima dello screening.
• Pazienti con anamnesi di biopsia tibiale anteriore entro 12 settimane dal Giorno 1 o che prevedono di sottoporsi a biopsie tibiali anteriori durante la durata di questa sperimentazione clinica.
• Partecipanti con significativo ritardo dello sviluppo, disabilità intellettiva o manifestazioni neuropsichiatriche comportamentali, come determinato dallo sperimentatore.
• Partecipanti con precedente trattamento sistemico con corticosteroidi a dosi >5 mg/die entro 15 giorni dal Giorno 1
• Partecipanti con precedente trattamento con farmaci anti-miotonici entro 15 giorni dal Giorno 1
• Partecipanti non idonei alla partecipazione, a giudizio dello sperimentatore, a prescindere dal motivo, comprese condizioni mediche o cliniche, o partecipanti potenzialmente a rischio di non aderenza alle procedure dello studio.
• Partecipanti che sono stati classificati come a rischio cardiaco grave dallo sperimentatore.

Le informazioni di cui sopra non intendono contenere tutte le considerazioni rilevanti per la potenziale partecipazione di un partecipante a una sperimentazione clinica.