Uno studio su belumosudil in bambini con malattia cronica dell'innesto contro l'ospite (schoolROCK)

Si tratta di uno studio in aperto, a gruppo singolo, di fase 1/2, a 1 braccio per il trattamento di bambini di età compresa tra 1 e <18 anni affetti da cGVHD attiva da moderata a grave refrattaria o ricorrente dopo almeno 2 precedenti linee di terapia sistemica per la cGVHD.

Lo scopo della Fase 1 è determinare i profili PK e stabilire la dose equivalente pediatrica raccomandata (RPED) di belumosudil in partecipanti di età compresa tra 1 e <12 anni con cGVHD attiva da moderata a grave. Al completamento e alla valutazione della Fase 1, la Fase 2 inizierà con lo scopo di determinare la sicurezza e l’efficacia (ORR entro 24 settimane) di belumosudil in partecipanti di età compresa tra 1 e <18 anni.

I dettagli dello studio includono:

La fine dello studio è definita come 3 anni dopo l’arruolamento dell’ultimo/a partecipante o dopo che tutti/e i/le partecipanti hanno interrotto il trattamento o sono deceduti/e, a seconda di quale evento si verifichi prima.

Saranno arruolati almeno 6 partecipanti di età compresa tra 1 e 6 anni per ciascuna fase dello studio

La durata del singolo partecipante allo studio sarà composta da:

Fino a 4 settimane per lo screening. Trattamento fino a progressione clinicamente significativa della cGVHD, recidiva/recidiva della malattia sottostante, inizio di un nuovo trattamento sistemico per la cGVHD, esperienza di un evento avverso inaccettabile, richiesta da parte del partecipante o dello sperimentatore o fino al raggiungimento della fine dello studio, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

4 settimane di follow-up di sicurezza post-trattamento. Follow-up a lungo termine fino al decesso o alla fine dello studio, a seconda di quale evento si verifichi prima.

Criteri di inclusione:

• Il partecipante deve avere un’età compresa tra 1 e <18 anni, al momento della firma del consenso/assenso. Per la Fase 1: il partecipante deve avere un’età compresa tra 1 e <12 anni, al momento della firma del consenso/assenso. Per la Fase 2: il partecipante deve avere un’età compresa tra 1 e <18 anni, al momento della firma del consenso/assenso.
• Il/La partecipante è stato/a sottoposto/a a un HCT allogenico
• Presenta cGVHD attiva da moderata a grave, definita utilizzando la diagnosi di consenso NIH e i criteri di stadiazione per i quali è richiesta la terapia sistemica
• La cGVHD è refrattaria o si è ripresentata dopo almeno 2 precedenti linee di trattamento sistemico
• Ha ricevuto almeno due linee di precedente terapia sistemica per la cGVHD, ma non più di 5 linee.
• Se il partecipante riceve una terapia con corticosteroidi per la cGVHD, la dose deve essere stabile per almeno 2 settimane prima della prima dose dell’IMP
• Presenta una scala delle prestazioni di Lansky-Play (se di età ≤16 anni) o Karnofsky (se di età >16 anni) ≥60
• Peso corporeo pari o superiore a 8 kg
• L’uso di contraccettivi da parte di uomini e donne sessualmente attivi deve essere coerente con le normative locali in materia di metodi contraccettivi per coloro che partecipano a studi clinici
• Aspettativa di vita >6 mesi
• I partecipanti possono assumere l’IMP per via orale o tramite una sonda nasogastrica

Criteri di esclusione:

• Malattia di base progressiva o malattia linfoproliferativa post-trapianto nelle 4 settimane precedenti la prima dose dell’IMP.
• Diagnosi di un altro tumore maligno (diverso da quello per il quale è stato eseguito il trapianto) nei 3 anni precedenti la prima dose dell’IMP
• Anamnesi o altra evidenza di malattia grave o qualsiasi altra condizione che renderebbe il/la partecipante, a giudizio dello sperimentatore, inadatto/a allo studio (come sindromi da malassorbimento, infezioni attive, non controllate o malattia psichiatrica scarsamente controllata)
• Presenta un volume espiratorio forzato (nel primo secondo; FEV1) ≤39% o un punteggio polmonare di 3
• Partecipanti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento
• Trattamento attuale con agenti sistemici per la cGVHD (a parte corticosteroidi e inibitori della calcineurina), come ibrutinib, ruxolitinib, sirolimus, micofenolato (MMF), metotrexato, rituximab, imatinib, fotoaferesi extracorporea (ECP) e qualsiasi trattamento sperimentale per la cGVHD. Il trattamento precedente con questi agenti e/o la terapia è consentito con un washout di almeno 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più breve, prima della prima dose dell’IMP
• L’uso di farmaci a base di erbe e ricreativi nei 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento dello studio
• Il partecipante ha avuto una precedente esposizione a belumosudil
• La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati è vietata entro 28 giorni o 5 emivite di eliminazione del rispettivo vaccino, a seconda di quale periodo sia più lungo, prima della somministrazione dell’IMP e fino all’interruzione del trattamento dello studio
• Trattamento con qualsiasi agente sperimentale non GVHD, o qualsiasi dispositivo o procedura sperimentale, entro 28 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale periodo sia più lungo) dall’arruolamento, prima della prima dose dell’IMP
• Solo per la Fase 1: la somministrazione con forti induttori del CYP3A4 non è consentita entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale periodo sia più lungo) dalla prima dose dell’IMP fino all’interruzione del trattamento dello studio.
• Solo per la Fase 1: gli IPP non sono consentiti entro 1 giorno o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) dalla prima dose di IMP e il Giorno 15 del Ciclo 1. Possono essere riavviati il Giorno 16 del Ciclo 1.
• Conta assoluta dei neutrofili <1,0 × 109/l. L’uso del fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) non è consentito per raggiungere questo livello durante lo screening
• Conta piastrinica <25 × 109/l. Le trasfusioni piastriniche non sono consentite nelle 72 ore precedenti il test di screening ematologico. Saranno esclusi i partecipanti con refrattarietà trasfusionale piastrinica. (I partecipanti che presentano risposte subottimali ad almeno 2 trasfusioni saranno considerati refrattari alla trasfusione piastrinica)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) >3 volte il limite superiore della norma (ULN) (>5 volte l’ULN se le anomalie sono dovute a cGVHD)
• Bilirubina totale >1,5 × ULN (>3 x ULN se sindrome di Gilbert)
• Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) <30 ml/min/1,73 m2 utilizzando la calcolatrice Bedside Schwartz rivista
• Partecipanti con una malattia virale attiva, tra cui il virus dell’epatite B (HBV) e il virus dell’epatite C (HCV)
• Infezione attiva da citomegalovirus (CMV) o virus di Epstein-Barr (EBV) non controllata
• Anamnesi nota di virus dell’immunodeficienza umana (HIV)
• Non adatto alla partecipazione, a prescindere dal motivo, secondo il giudizio dello sperimentatore, comprese le condizioni mediche o cliniche, o i partecipanti potenzialmente a rischio di non conformità alle procedure dello studio