Studio su belumosudil in bambini con malattia cronica del trapianto contro l’ospite (schoolROCK)

Si tratta di uno studio in aperto, a gruppo singolo, di fase 1/2, a 1 braccio per il trattamento di bambini di età compresa tra 1 e <18 anni con cGVHD da moderata a grave attiva refrattaria o recidivante dopo almeno 2 precedenti linee di terapia sistemica per la cGVHD.

Lo scopo della Fase 1 è determinare i profili PK e stabilire la dose pediatrica equivalente raccomandata (RPED) di belumosudil in pazienti di età compresa tra 1 e <12 anni con cGVHD attiva da moderata a grave. Al completamento e alla valutazione della Fase 1, la Fase 2 inizierà con lo scopo di determinare la sicurezza e l’efficacia (ORR entro 24 settimane) di belumosudil in pazienti di età compresa tra 1 e <18 anni.

I dettagli dello studio includono:

La fine dello studio è definita come 3 anni dopo il reclutamento dell’ultimo partecipante o dopo che tutti i partecipanti avranno interrotto il trattamento o saranno deceduti, a seconda di quale evento si verifichi prima.

Per ogni fase dello studio saranno arruolati almeno 6 partecipanti di età compresa tra 1 e 6 anni

La durata dello studio per i singoli partecipanti consisterà in:

Fino a 4 settimane per lo screening. Trattamento fino a progressione clinicamente significativa della cGVHD, recidiva della malattia sottostante, inizio di un nuovo trattamento sistemico per la cGVHD, manifestazione di un evento avverso inaccettabile, richiesta da parte del partecipante o dello sperimentatore o fino al raggiungimento della fine dello studio, a seconda di quale evento si verifichi prima.

30 giorni di follow-up di sicurezza post-trattamento. Follow-up a lungo termine fino al decesso o alla fine dello studio, a seconda di quale evento si verifichi prima.

Criteri di inclusione:

• Il partecipante deve avere un’età compresa tra 1 e <18 anni al momento della firma del consenso/assenso. Per la Fase 1: il/la paziente deve avere un’età compresa tra 1 e <12 anni, al momento della firma del consenso/assenso. Per la Fase 2: il/la paziente deve avere un’età compresa tra 1 e <18 anni, al momento della firma del consenso/assenso.
• Il partecipante è stato sottoposto a un HCT allogenico
• Presenza di cGVHD attiva da moderata a grave, definita utilizzando i criteri di diagnosi e stadiazione di consenso del NIH per i quali è necessaria una terapia sistemica
• La cGVHD è refrattaria o si è ripresentata dopo almeno 2 precedenti linee di trattamento sistemico
• Ha ricevuto almeno due linee di precedente terapia sistemica per la cGVHD, ma non più di 5 linee.
• Se il/la paziente riceve una terapia corticosteroidea per la cGVHD, la dose deve essere stabile per almeno 2 settimane prima della prima dose dell’IMP
• Presenta una scala prestazionale di Lansky-Play (se di età <16 anni) o Karnofsky (se di età ≥16 anni) ≥60
• Peso corporeo pari o superiore a 8 kg
• L’uso di contraccettivi da parte di uomini e donne sessualmente attivi deve essere coerente con le normative locali in materia di metodi contraccettivi per coloro che partecipano a studi clinici
• Il partecipante o il suo rappresentante legalmente autorizzato (LAR) deve essere in grado di fornire il consenso informato firmato
• Aspettativa di vita >6 mesi
• I partecipanti possono assumere l’IMP per via orale o tramite un sondino nasogastrico

Criteri di esclusione:

• Malattia sottostante progressiva o malattia linfoproliferativa post-trapianto nelle 4 settimane precedenti la prima dose dell’IMP.
• Diagnosi di un altro tumore maligno (diverso dal tumore maligno per il quale è stato eseguito il trapianto) nei 3 anni precedenti la prima dose dell’IMP
• Anamnesi o altra evidenza di malattia grave o qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il partecipante non idoneo allo studio (come sindromi da malassorbimento, infezioni attive non controllate o malattia psichiatrica scarsamente controllata)
• Ha un volume espiratorio forzato (nel primo secondo; FEV1) ≤39% o ha un punteggio polmonare di 3
• Partecipanti di sesso femminile in gravidanza o che allattano al seno
• Partecipanti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri relativi ai trattamenti per la GVHD sistemica:
• Pazienti che hanno recentemente iniziato qualsiasi trattamento per la GVHD sistemica nei 14 giorni precedenti la prima dose di belumosudil.
• Partecipanti che ricevono trattamenti sistemici per la GVHD ibrutinib, ruxolitinib, micofenolato (MMF), metotrexato, rituximab, axatilimab o imatinib che non sono in grado di soddisfare i seguenti requisiti:
• Nessun aumento della dose da 14 giorni prima dell’inizio di belumosudil e continua per i primi 14 giorni di trattamento con belumosudil (durante questo periodo sono consentite riduzioni e interruzioni della dose)
• Capacità di interrompere queste terapie entro 14 giorni dopo l’inizio di belumosudil (consentendo un periodo massimo di sovrapposizione fino a 14 giorni con il trattamento con belumosudil)
• Pazienti che ricevono altri trattamenti per la GVHD sistemica (a parte corticosteroidi e inibitori della calcineurina), compresi i trattamenti sperimentali, che non hanno completato un periodo di washout di almeno 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più breve) prima della prima dose di belumosudil. Non è richiesto alcun periodo di washout per la fotoferesi extracorporea (ECP) o la terapia con sirolimus, ma questi devono essere interrotti prima dell’inizio del trattamento dello studio.

Nota: i corticosteroidi e gli inibitori della calcineurina possono continuare per tutta la durata dello studio.

• Uso di sostanze erboristiche e ricreative nei 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento dello studio
• Il partecipante ha avuto una precedente esposizione a belumosudil
• La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati è vietata nei 28 giorni o nelle 5 emivite di eliminazione del rispettivo vaccino, a seconda di quale periodo sia più lungo, prima della somministrazione dell’IMP e fino all’interruzione del trattamento dello studio
• Trattamento con qualsiasi agente sperimentale non-GVHD o qualsiasi dispositivo o procedura sperimentale entro 28 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale periodo sia più lungo) dall’arruolamento, prima della prima dose dell’IMP
• Solo per la Fase 1: la somministrazione di forti induttori del CYP3A4 non è consentita entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) dalla prima dose di IMP fino all’interruzione del trattamento dello studio.
• Solo per la Fase 1: gli IPP non sono consentiti entro 1 giorno o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) dalla prima dose di IMP e il Giorno 15 del Ciclo 1. Possono essere riavviati il Giorno 16 del Ciclo 1.
• Conta assoluta dei neutrofili <1,0 × 109/l. L’uso del fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) non è consentito nei 7 giorni precedenti il test ANC per raggiungere questo livello durante lo screening
• Conta piastrinica <25 × 109/l. Le trasfusioni di piastrine non sono consentite nelle 72 ore precedenti il test di screening ematologico. I partecipanti con refrattarietà alla trasfusione piastrinica saranno esclusi. (I partecipanti che presentano risposte subottimali ad almeno 2 trasfusioni saranno considerati refrattari alle trasfusioni di piastrine)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) >3 volte il limite superiore della norma (ULN) (>5 volte l’ULN se le anomalie sono dovute a cGVHD)
• Bilirubina totale >1,5 × ULN (>3 × ULN se la sindrome di Gilbert o se le anomalie sono dovute a cGVHD)
• Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) <30 ml/min/1,73 m2 utilizzando il calcolatore Bedside Schwartz revisionato
• Partecipanti con una malattia virale attiva, tra cui virus dell’epatite B (HBV) e virus dell’epatite C (HCV)
• Infezione attiva non controllata da citomegalovirus (CMV) o virus di Epstein-Barr (EBV)
• Anamnesi nota di virus dell’immunodeficienza umana (HIV)
• Non idonei alla partecipazione, a giudizio dello sperimentatore, a prescindere dal motivo, comprese condizioni mediche o cliniche, o partecipanti potenzialmente a rischio di non conformità alle procedure dello studio

Le informazioni di cui sopra non intendono contenere tutte le considerazioni rilevanti per la potenziale partecipazione di un paziente a una sperimentazione clinica.