Isatuximab plus pomalidomid och dexametasonförening för patienter med AL-amyloidos som inte är i VGPR eller bättre efter någon tidigare behandling

Denna fas 2-studie pågår för att utvärdera effekten av isatuximab plus pomalidomid och dexametason (IPd), hos patienter med AL-amyloidos som inte har VGPR eller bättre efter någon tidigare behandling. Den kommer att rekrytera 46 patienter (34 i Frankrike och 12 i Australien) till 15 kliniker (11 i Frankrike och 4 i Australien).

Systemisk AL-amyloidos är en sällsynt sjukdom som orsakas av deponering av felvikta monoklonala immunglobulinfria ljuskedjor (FLC) i olika vävnader och organ. Det är vanligtvis förknippat med en klonal plasmacelldyskrasi med en låg tumörbörda. Behandling av AL-amyloidos bygger huvudsakligen på kemoterapi som syftar till att undertrycka den underliggande plasmacellklonen som utsöndrar monoklonal FLC.

Organsvaren och överlevnaden påverkas i hög grad av graden av hematologiskt svar som utvärderas av minskningen av FLC i serum som har varit det huvudsakliga effektmåttet i de senaste studierna av AL-amyloidos. Målet med behandlingen är att nå minst en mycket god partiell respons (VGPR) definierad som en skillnad mellan den involverade FLC och den normala under 40 mg/l.

Under de senaste 5 åren har monoklonala antikroppar (mAb) som daratumumab och isatuximab (anti-CD38 mAb) framträtt som banbrytande målinriktade terapier för patienter med multipelt myelom (MM).

CD38 är ett typ II transmembranglykoprotein som fungerar både som en signaltransducerande receptor och ett multifunktionellt ektoenzym. Uttrycket av CD38 ökar i plasmaceller av MM och AL-amyloidos.

Daratumumab (DARA) är ett IgG 1k humant mAb som fick initialt godkännande som monoterapi hos patienter med kraftigt förbehandlad RRMM och som var refraktära mot proteasomhämmare (PI) och immunmodulerande läkemedel (IMiD®). DARA har sedan dess godkänts i kombination med lenalidomid/dexametason1,2 och bortezomib/dexametason3,4 för behandling av patienter med främre linjen och recidiverande/refraktärt (RR) MM.

IFM och andra grupper har tidigare visat att DARA i monoterapi är säkert och effektivt hos patienter med recidiverande AL-amyloidos5. Vår prospektiva fas II-studie visade att cirka 70 till 80 % av patienterna har ett svar men endast cirka 50 % nådde en VGPR.

DARA-aktiviteten kan öka med IMiD® när plasmaceller behandlas med IMiD®, såsom pomalidomid eller lenalidomid, har visat sig öka uttrycket av CD38-nivåer på ytan av dessa celler.

Vid AL-amyloidos visade de italienska och brittiska grupperna att pomalidomid är mycket effektivt och tolereras bättre än lenalidomid, särskilt hos patienter med njurinsufficiens6,7. Dosen pomalidomid (4 mg) var som den dos som användes vid MM.

Kombination av anti-CD38 mAb och pomalidomid kan därför vara en attraktiv regim för patienter med recidiverande AL-amyloidos.

Isatuximab (ISA) är en annan IgG1 κ mAb som binder selektivt till en unik epitop på den humana CD38-receptorn och har antiplasmacellsaktivitet via flera verkningsmekanismer. I en tidigare fas 1b-studie uppnådde cirka 65 % av patienterna med recidiverande och refraktärt multipelt myelom ett totalt svar med en kombination av isatuximab med pomalidomid och lågdos dexametason.

Tillägget av isatuximab till pomalidomid-dexametason användes i en stor fas III-studie av RRMM8. Säkerhetsprofilen var också gynnsam, och dessa resultat beviljade ett godkännande av kombinationen av ISA plus pomalidomid (4 mg) och dexametason hos dessa patienter.

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18
2. Histologisk diagnos av AL-amyloidos;
3. Patienter ska ha fått minst en linje med ett alkylerande medel och/eller en PI, och dexametason och inte vara i VGPR (eller bättre) vid tidpunkten för inklusion (patienter som inte nådde VGPR före, eller patienter i VGPR eller bättre före men med ett hematologiskt återfall vid tidpunkten för inklusion kan inkluderas);
4. Mätbar hematologisk sjukdom: skillnad mellan inblandad och oinvolverad FLC > 50 mg/l med ett onormalt k/l-förhållande;
5. Symtomatisk organpåverkan (hjärta, njure, lever/GI-kanal, perifert nervsystem) (se bilaga 1);
6. Uttvättningsperiod på minst 4 veckor från tidigare antitumörbehandling eller någon studiebehandling eller 5 halveringstider från tidigare antikroppar, beroende på vilket som är längst.

7. Adekvat benmärgsfunktion före 1:a läkemedelsintaget (C1D1), utan transfusion eller tillväxtfaktorstöd inom 5 dagar före 1:a läkemedelsintaget, definierat som:

   • Absolut antal neutrofiler ≥ 1000/mm3,
   • Trombocyter ≥ 75 000/mm3,
   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl,

8. Adekvat organfunktion definierad som:

   • ASAT eller ALAT i serum ≤ 3,0 X övre gräns för normalområdet (ULN),
   • Total bilirubinnivå i serum < 1,5 x ULN, såvida inte patienter med Gilberts syndrom där det direkta bilirubinet då ska vara ≤ 2,0 x ULN.
9. ECOG-status ≤ 2

10. Manliga deltagare måste samtycka till att använda preventivmedel under interventionsperioden och i minst 5 månader efter den sista dosen av IsaPd och avstå från att donera sperma under denna period.

    • Kvinnliga deltagare är lämpade att delta om de inte är gravida, inte ammar, och minst ett av följande villkor gäller: Inte en kvinna i fertil ålder (FCBP), ELLER en FKV som måste ha ett negativt graviditetstest i serum eller urin med en känslighet på minst 25 mIU/ml inom 10–14 dagar före och igen inom 24 timmar före start av studieläkemedlet och före varje cykel av studiebehandling och måste antingen åta sig att fortsätta avhållsamhet från heterosexuellt samlag eller tillämpa en högeffektiv preventivmedelsmetod 4 veckor före initiering av behandling, under interventionsperioden och i minst 5 månader efter IsaPd-behandling,
    • Kvinnliga patienter som är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, eller är kirurgiskt sterila, eller om de är i fertil ålder, samtycker till att använda effektiva preventivmetoder från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till och med 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller samtycker till att helt avstå från samlag (graviditetstest i serum måste utföras för alla kvinnor i fertil ålder i början av varje cykel under studien. Dessutom kan ett graviditetstest utföras när som helst under studien efter prövarens gottfinnande om en patient missar en period eller har en ovanlig menstruationsblödning);
11. Frivilligt skriftligt samtycke måste ges innan någon studierelaterad procedur utförs, som inte ingår i standardvården, med förståelsen att samtycket kan återkallas av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.

Exklusionskriterier:

1. Förekomst av icke-AL-amyloidos
2. AL-amyloidos med isolerad mjukdelspåverkan
3. Benmärgsplasmaceller >30 % och kliniskt symtomatiskt multipelt myelom med lytiska benlesioner
4. NT-proBNP > 8 500 ng/l och hs-troponin I > 100 ng/l eller hs-troponin T > 50 ng/l (patienter i hjärtstadium IIIb)
5. Repetitiva ventrikulära arytmier på 24-timmars Holter EKG trots antiarytmisk behandling ihållande ventrikulär takykardi, avbrutet ventrikelflimmer, atrioventrikulär nodal eller sinoatriell nodal dysfunktion utan pacemaker
6. Kroniskt förmaksflimmer med okontrollerad hjärtfrekvens
7. Signifikant hjärtdysfunktion; hjärtinfarkt inom 12 månader; instabil dåligt kontrollerad angina pectoris
8. Okorrigerad klaffsjukdom som inte är relaterad till AL-amyloid kardiomyopati
9. QT-intervall korrigerat med Fridericias formel >550 msek utan pacemaker,
10. Undergående dialys
11. Pågående toxicitet (exklusive alopeci och de som anges i lämplighetskriterierna) från någon tidigare behandling >G1 (NCI-CTCAE v5.0)
12. Systoliskt blodtryck i ryggläge <90 mmHg eller symtomatisk ortostatisk hypotension, definierat som en minskning av systoliskt blodtryck vid stående på <80 mmHg trots medicinsk behandling (dvs. midodrin, fludrokortisoner) i frånvaro av volymförlust
13. Tidigare anti-CD38- eller pomalidomidbehandling (om refraktär mot pomalidomid)
14. Överkänslighet mot IMiD® definierat som en överkänslighetsreaktion som leder till att IMiD® stoppas inom de 2 första cyklerna eller toxicitet, vilket uppfyller intoleransdefinitionen
15. Överkänslighet mot eller tidigare intolerans mot steroider, mannitol, pregelatiniserad stärkelse, natriumstearylfumarat, histidin (som bas- och hydrokloridsalt), argininhydroklorid, polysorbat 80, poloxamer 188, sackaros eller någon av de andra komponenterna i studiebehandlingen som inte är mottagliga för premedicinering med steroider och H2-blockerare eller som skulle förbjuda ytterligare behandling med dessa medel
16. Anamnes på malignitet (annat än AL-amyloidos) inom 3 år före inklusionsdatumet (undantag är skivepitelcancer och basalcellskarcinom i huden, livmoderhals- eller bröstkarcinom in situ eller annan icke-invasiv lesion som enligt prövarens åsikt, med samstämmighet med sponsorns medicinska monitor, anses botad med minimal risk för återfall inom 3 år)
17. Alla kliniskt signifikanta, okontrollerade medicinska tillstånd som, enligt prövarens åsikt, skulle utsätta patienten för överdriven risk eller som kan störa följsamhet eller tolkning av studieresultaten
18. Aktiv systemisk infektion och svåra infektioner som kräver behandling med parenteral administrering av antibiotika
19. Fick något studieläkemedel inom 14 dagar eller 5 halveringstider av studieläkemedlet innan studieinterventionen påbörjades, beroende på vilket som är längst. I händelse av mycket aggressiv sjukdom (dvs. akut leukemi) kan förseningen förkortas efter överenskommelse mellan sponsor och prövare, i frånvaro av kvarvarande toxiciteter från tidigare behandling

20. Känd positiv för HIV eller aktiv hepatit A, B eller C:

    • Okontrollerad eller aktiv HBV-infektion: Patienter med positivt HBsAg- och/eller HBV DNA

    Observera:

    Patienten kan vara lämpad om anti-HBc IgG-positiv (med eller utan positiv anti-HBs) men HBsAg och HBV DNA är negativa.

    • Om anti-HBV-behandling i samband med tidigare infektion påbörjades före initiering av studieläkemedel, ska anti-HBV-behandling och övervakning fortsätta under hela studiebehandlingsperioden.

    Patienter med negativ HBsAg och positivt HBV DNA som observeras under screeningperioden kommer att utvärderas av en specialist för start av antiviral behandling: studiebehandling kan föreslås om HBV DNA blir negativt och alla andra studiekriterier fortfarande uppfylls.

    • Aktiv HCV-infektion: positivt HCV RNA och negativt anti-HCV.

    Observera:

    Patienter med antiviral behandling för HCV som påbörjats före initiering av IMP och positiva HCV-antikroppar är lämpade. Den antivirala behandlingen för HCV ska fortsätta under hela behandlingsperioden fram till serokonversion.

    Patienter med positivt anti-HCV och ej detekterbart HCV RNA utan antiviral behandling för HCV är lämpade

21. Gravida eller ammande kvinnor