Studie som utvärderar den långsiktiga effekten av dupilumab på förebyggande av minskning av lungfunktion hos vuxna patienter med okontrollerad måttlig till svår astma

Detta är en interventionell, randomiserad, parallellgrupps-, behandlings-, fas 3b/4, dubbelblind, 2-armad studie för att bedöma effekten av dupilumab jämfört med standardvårdsbehandling för att förebygga eller bromsa försämringen av lungfunktionen hos vuxna patienter med okontrollerad måttlig till svår astma.

Den uppskattade varaktigheten är 4±1 veckors screening- och inkörningsperiod, följt av en 3-årig dubbelblind behandlingsperiod. Det kommer att ske en uppföljningsperiod efter behandling (FU) upp till 12 veckor.

Inklusionskriterier:

• Deltagaren måste vara minst 18 år (eller myndig ålder för samtycke i den jurisdiktion där studien äger rum) vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Patienter med en läkares astmadiagnos (enligt Global Initiative for Asthma (GINA) 2021) i ≥ 12 månader
• Behandling med medel- till högdos inhalerade kortikosteroider (ICS) i kombination med en andra kontroll (t.ex. långverkande beta-2-adrenerga receptoragonister (LABA), leukotrienreceptorantagonister (LTRA) med en stabil dos ≥ 1 månad före besök 1. Patienter som behöver en tredje kontrollant för sin astma kommer att anses vara lämpade för denna studie, och den ska också stå på stabil dos ≥ 1 månad före besök 1. Patienter som behöver en ytterligare kontroller som en fjärde kontroller (Montelukast) för ett annat typ 2-komorbid tillstånd, såsom allergisk rinit, kommer att anses vara lämpade för denna studie och bör stå på en stabil dos under ≥ 1 månad före besök 1.
• Tvångsutandningsvolym före bronkodilator (FEV1) ≤ 80 % av förväntat normalt för vuxna vid besök 1 och 2, före randomisering
• Astmakontrollfrågeformulär 5-frågeversion (ACQ-5) poäng ≥1,5 vid besök 1 och 2, före randomisering.

• Variabel luftflödesobstruktion dokumenterad av ett eller flera av följande (minst 1 måste uppfyllas):

  i) Positivt reversibilitetstest: ≥12 % och 200 ml förbättring av FEV1 efter SABA-administrering före randomisering, eller dokumenterad under de 24 månaderna före besök 1. ELLER, ii) Positivt test av bronkial utmaning: fall i FEV1 på ≥ 20 % med standarddoser av metakolin, eller ≥ 15 % med standardiserad hyperventilation, hyperton koksaltlösning eller mannitol-utmaning före randomisering eller dokumenterat under de 24 månaderna före Besök 1 ELLER, iii) Genomsnittlig daglig toppflödesvariation på > 10 % under en 2-veckorsperiod, dokumenterad under de senaste 24 månaderna före Screeningbesök 1. OR, iv) Luftflödesvariabilitet på klinikens FEV1 >12 % och 200 ml mellan besök utanför luftvägsinfektioner, dokumenterad under de senaste 24 månaderna före screeningbesök 1. OR v) FEV1 ökar med mer än 12 % och 200mL från baslinjen efter 4 veckors antiinflammatorisk behandling.

• Reversibilitetstest: Tre försök kan göras under screeningperioden fram till baslinjebesöket för att uppfylla de kvalificerande kriterierna för reversibilitet. Detta krävs endast om reversibilitet eller andra bevis på lämplighetskriterier för begränsning av utandningsluftflöde inte utfördes inom 24 månader före besök 1.
• FeNO ≥35 ppb vid besök 2, före randomisering.

• Anamnes på ≥1 allvarlig/allvarliga exacerbation(er) under föregående år före Visit1 definierat som en försämring av astma som kräver:

  i) Användning av systemiska kortikosteroider i ≥3 dagar; eller ii) inläggning på sjukhus eller besök på akutmottagning på grund av astma, som kräver systemiska kortikosteroider.

Exklusionskriterier:

Deltagare utesluts från studien om något av följande kriterier gäller:

• Anamnes på eller kliniska tecken på kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), inklusive astma-KOL-överlappningssyndrom (ACOS) eller någon annan signifikant lungsjukdom (t.ex. emfysem, lungfibros, sarkoidos, interstitiell lungsjukdom, pulmonell hypertension, bronkiektasi, Churg-Strauss-syndrom).
• Svår astmaexacerbation som kräver behandling med systemisk kortikosteroid (SCS) under den senaste månaden före besök 1 eller under screeningperioden.
• Aktuell akut bronkospasm eller status asthmaticus.
• Diagnostiserad pulmonell (annan än astma) eller systemisk sjukdom förknippad med förhöjt antal perifera eosinofiler.
• Svår samtidig sjukdom(er) som, enligt prövarens bedömning, skulle påverka deltagarens deltagande i studien negativt. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, deltagare med kort förväntad livslängd, okontrollerad diabetes, kardiovaskulära tillstånd, svåra njurtillstånd (t.ex. deltagare på dialys) eller andra svåra endokrinologiska, gastrointestinala, metaboliska, pulmonella, psykiatriska eller lymfatiska sjukdomar. Den specifika motiveringen för deltagare som utesluts enligt detta kriterium kommer att noteras i studiedokumenten (diagramanteckningar, fallrapportformulär [CRF:er], osv.).
• Patienter med aktiv tuberkulos (TB) eller icke-tuberkulös mykobakteriell infektion, eller en anamnes på ofullständigt behandlad TB, kommer att uteslutas från studien såvida det inte är väl dokumenterat av en specialist att deltagaren har behandlats adekvat och nu kan påbörja behandling med ett biologiskt medel, enligt prövarens och/eller infektionssjukdomsspecialistens medicinska bedömning. Tuberkulostestning kommer att utföras land för land, enligt lokala riktlinjer om så krävs av tillsynsmyndigheter eller etikprövningsnämnder, eller om TB misstänks av prövaren
• Känd eller misstänkt immunbrist, inklusive anamnes på invasiva opportunistiska infektioner (t.ex. histoplasmos, listerios, koccidioidomykos, pneumocystos och aspergillos) trots infektionsupplösning, eller på annat sätt återkommande infektioner med onormal frekvens eller förlängd varaktighet som tyder på en immunkomprometterad status, enligt prövarens bedömning.
• Aktiv malignitet eller anamnes på malignitet inom 5 år före besök 1 (screeningbesök), förutom fullständigt behandlad cervixcancer in situ och fullständigt behandlad och löst icke-metastaserad skivepitel- eller basalcellscancer i huden.
• Aktiv kronisk eller akut infektion som kräver behandling med systemiska antibiotika, antivirala medel, antimykotika eller som endast får symtomatisk behandling (t.ex. influensa eller COVID-19) inom 2 veckor före screeningbesöket (besök 1) eller under screeningperioden.
• Anamnes på infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller positiv HIV 1/2-serologi vid besök 1 (screeningbesök).
• Diagnostiserad med, misstänkt för eller med hög risk för endoparasitisk infektion och/eller användning av antiparasitiska läkemedel inom 2 veckor före besök 1 (screeningbesök) eller under screening- och inkörningsperioden
• Nuvarande rökare (cigarett eller e-cigarett) eller rökavvänjning inom 6 månader före besök 1.
• Tidigare rökare med rökhistorik >10 packår.
• Anamnes på systemisk överkänslighet eller anafylaxi mot dupilumab eller någon annan biologisk behandling, inklusive eventuella hjälpämnen.
• All biologisk behandling (inklusive experimentella behandlingar och dupilumab) eller någon annan biologisk therapy/immunosuppressant/immunomodulators inom 4 veckor före V1 eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längst.
• Behandling med ett levande (försvagat) vaccin inom 4 veckor före Besök 1 (screeningbesök) eller under screeningperioden.

Ovanstående information är inte avsedd att innehålla alla överväganden som är relevanta för en patients potentiella deltagande i en klinisk prövning.