En studie för att utvärdera säkerheten och aktiviteten av SAR448501/DR-0201 hos patienter med autoimmuna reumatiska sjukdomar

Detta är en öppen, multi-stigande dos (MAD) fas 1-studie, med dosexpansion vid utvalda doser, hos vuxna patienter med utvalda autoimmuna reumatiska sjukdomar inklusive systemisk lupus erythematosus (SLE) eller reumatoid artrit (RA). Syftet med studien är att identifiera möjliga optimala dos(er) genom att bedöma säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik (PK), farmakodynamik (PD), immunogenicitet och preliminär klinisk respons för SAR448501/DR-0201.

Studiens varaktighet per deltagare kommer att vara minst cirka 13 månader, inklusive en screeningperiod på upp till 28 dagar, en behandlingsperiod på 71 dagar och en uppföljningsperiod på 42 veckor. Vid behov kommer deltagarna att fortsätta att komma på besök efter studiens slut (End of Study, EOS) var fjärde vecka tills B-celler i perifert blod återgår till minst 80 % av antingen den nedre normalgränsen (Low Limit of Normal, LLN) eller deltagarens baslinjevärde.

Inklusionskriterier:

• Diagnos av SLE och/eller RA. American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) klassificeringskriterier bör användas.
• Preventivmedel under studieinterventionsperioden och i minst 140 dagar efter den sista administreringen av studieinterventionen: Manliga deltagare måste samtycka till att avstå från att donera eller kryokonservera sperma och antingen vara avhållsamma eller använda preventivmedel/barriär. Kvinnliga deltagare måste använda ett högeffektivt preventivmedel för alla fertila kvinnor. Fertila kvinnor måste ha ett negativt graviditetstest i serum inom 7 dagar före den första dosen.

• Specifikt för systemisk lupus erythematosus (SLE):

  • Systemisk lupus erythematosus Index-2000 (SLEDAI-2K) poäng ≥ 8 vid screening med minst 4 poäng från kliniska egenskaper vid screening.
  • Minst 1 Brittisk Isles Lupus Assessment (BILAG) A-poäng eller 1 BILAG B-poäng vid screening
  • Positiv ANA (titer ≥1:80) som dokumenterats i deltagarens sjukdomshistoria
  • Positiv för något av följande som dokumenterats i deltagarens sjukdomshistoria: antidsDNA, anti-Ro (anti-SS-A), anti-La (anti-SS-B) eller anti-Sm-antikroppar
  • Otillräcklig respons på systemiska glukokortikoider och på minst 1 annan behandling än antimalarialäkemedel under minst 12 veckor, inklusive: cyklofosfamid, mykofenolatmofetil eller dess derivat, belimumab, azatioprin, anifrolumab, metotrexat, rituximab, obinutuzumab, cyklosporin, takrolimus eller voklosporin.

• Specifikt för reumatoid artrit (RA):

  -- Måttlig till svår sjukdomsaktivitet enligt definitionen av en 28-ledad sjukdomsaktivitetspoäng med användning av C-reaktivt protein (DAS28-CRP) >3,2 vid screening.

• Otillräckligt svar på eller intolerans mot minst 2 sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD, minst 1 biologiskt [bDMARD] eller målsyntetiskt [tsDMARD]) efter minst 12 veckors behandlingstid.
• Minst 6 ömma leder vid screening.
• Minst 6 svullna leder vid screening.
• Metotrexat (MTX) under minst 12 på varandra följande veckor, och vid en stabil dos på ≤25 mg/vecka oralt eller subkutant sedan minst 4 veckor före randomisering, ELLER – vid MTX-intolerans – konventionella DMARD vid en stabil dos under minst 28 dagar.
• Om du tar MTX, uppfyller folsyra 1 mg dagligen eller 5 mg varje vecka eller mer i kombination med MTX.

Exklusionskriterier:

• Allvarlig manifestation av de valda autoimmuna reumatiska sjukdomarna som studeras och som skulle kunna påverka deltagarnas säkerhet, eller som sannolikt kommer att kräva interventioner som kommer att påverka studieläkemedlet PD.
• Mottagande av topikala kortikosteroider med superhög styrka (t.ex. klobetasolpropionat, betametasondipropionat) eller hög styrka (t.ex. fluokinonid, metylprednisolonaceponat) inom 28 dagar före screening, dosförändringar i andra topikala kortikosteroider inom 14 dagar före dag 1, eller dosförändringar i icke-steroida topiska immunsuppressiva medel inom 28 dagar före dag 1.
• Fick dosförändringar av mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid, kalcineurinhämmare, JAK-hämmare eller azatioprin inom 28 dagar före Dag 1.
• Mottagande av något av följande läkemedel inom 6 månader före Dag 1: cyklofosfamid, leflunomid >20 mg/dag, abatacept.
• Mottagande av mAb eller experimentell immunmodulator inom 28 dagar eller 5 publicerade halveringstider före dag 1, beroende på vilket som är längst.
• Mottagande av rituximab eller andra B-cellsnedbrytande biologiska läkemedel inom 6 månader från dag 1.
• Mottagande av rituximab eller andra B-cellsnedbrytande biologiska läkemedel utan återgång av CD19- eller CD20-antal till över LLN.
• Mottagande av alemtuzumab, benmärgstransplantation, stamcellstransplantation, total lymfoid bestrålning, CAR-T- eller T-cellsvaccinationsbehandling.
• Känd anamnes på primär immunbrist eller underliggande tillstånd såsom känd infektion med humant immunbristvirus (HIV), positivt resultat för HIV-infektion, splenektomi eller något underliggande tillstånd som predisponerar deltagaren för infektion.
• Anamnes på en överkänslighetsreaktion eller anafylaxi mot en tidigare mAb- eller human immunglobulinbehandling.
• Aktiv infektion eller anamnes på allvarliga infektioner enligt definitionen i protokollet.
• Kirurgi inom 28 dagar före dag 1.
• EKG-parametrar med 12 avledningar efter 10 minuters vila i ryggläge EJ i de definierade normala intervallen.
• Bevis på signifikant, okontrollerad samtidig sjukdom som kan påverka följsamheten till studien (t.ex. kronisk obstruktiv lungsjukdom).
• Diagnos eller anamnes på malign sjukdom inom 5 år före baslinjen, med undantag för basalcells- eller skivepitelkarcinom i huden som har resekterats eller cervixkarcinom in situ, utan tecken på recidiv inom 5 år före baslinjen.
• Hög dos av antimalaria eller ändrad dos inom 28 dagar före dag 1.
• Mottagande av systemiska kortikosteroider >20 mg/dag (prednison eller motsvarande) eller hade dosförändringar av systemiska kortikosteroider inom 28 dagar före Dag 1.
• Dokumenterad leversjukdom inklusive dokumenterad diagnos på cirros.
• Deltagare med en anamnes på hyperkoagulationshändelse eller trombos (såsom venös tromboembolism, lungemboli eller stroke), eller deltagare som har kända riskfaktorer för hyperkoagulation (inklusive antifosfolipidsyndrom), eller deltagare som för närvarande står på antikoagulation, kommer att exkluderas.

• Specifikt för SLE:

  • Aktiv svår eller instabil neuropsykiatrisk SLE inklusive, men inte begränsat till, anfall, psykos, akut förvirringstillstånd, tvärgående myelit, vaskulit i centrala nervsystemet och optisk neurit vid screening.
  • Känd biopsibevisad diagnos på lupusnefrit (alla klasser) eller på annat sätt oförklarlig proteinuri (0,5 g protein/24 timmar; eller protein/kreatininkvot i urin >0,5 g/g) vid screening.

Ovanstående information är inte avsedd att innehålla alla överväganden som är relevanta för en deltagares potentiella deltagande i en klinisk prövning.