En studie för att undersöka säkerhet, tolerabilitet och effekt av SAR446268, en adenoassocierad virusvektormedierad genterapi hos deltagare i åldern 10 till 50 år med icke-medfödd myoton dystrofi typ 1

Detta är en fas 1/fas 2 öppen enarmad, multicenter och multinationell studie med SAR446268 för behandling av manliga och kvinnliga deltagare i åldern 10 till 50 år med icke-medfödd myoton dystrofi (DM) typ 1 (DM1).

Syftet med denna studie är att utvärdera säkerheten och effekten av SAR446268 för att slå ner nivåerna av dystrofiproteinkinas (DMPK)-budbärarribonukleinsyra (mRNA) och förbättra neuromuskulär funktion hos DM1-deltagare som får en intravenös (IV) administrering av SAR446268. Studien består av en doseskaleringsdel (Del A) under vilken enstaka stigande doser av SAR446268 kommer att utvärderas i 3 distinkta kohorter och en valfri 4:e doskohort. När en säker och effektiv dos har identifierats kommer ytterligare deltagare att behandlas i Del B, studiens dosexpansionsfas.

Studiens varaktighet kommer att vara 110 veckor (cirka 2 år) för varje deltagare i Del A respektive Del B och omfattar en 6 veckor lång screeningfas och en 104 veckor lång uppföljningsperiod post-SAR446268.

Varje deltagare som uppfyller lämplighetskriterierna för var och en av studiedelarna kommer att få en administrering av en engångsdos av SAR446268.

Inklusionskriterier: Deltagare är endast lämpade att inkluderas i studien om alla följande kriterier gäller:

• För Del A måste deltagarna vara mellan 18 och 50 år gamla, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.

• För Del B måste deltagarna vara följande:

  • 10 till och med 17 år, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket eller,
  • 18 till och med 50 år, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Deltagare med icke-medfödd debut av DM1
• Deltagare som uppvisar tecken på DM1, inklusive myotoni och muskelsvaghet, som tidigare diagnostiserats av en kliniker baserat på anamnes.
• Deltagare med genetisk diagnos på DM1 [cytosin-tymin-guanin (CTG) upprepar längd ≥50 i en allel från sjukdomshistoria]
• Deltagare som kan gå självständigt i minst 10 meter vid screening (ortoser och fotledsstöd tillåtna).

• Deltagare som av prövaren har klassificerats enligt hjärtrisk som:

  • Deltagare med måttlig risk med pacemaker och/eller implanterbar kardioverter-defibrillator (ICD) för Del A
  • Låg, måttlig eller hög hjärtrisk för Del B

Exklusionskriterier: Deltagare exkluderas från studien om något av följande kriterier gäller:

• Deltagare med neutraliserande antikroppar mot kapsiden AAV.SAN011
• Deltagare med ejektionsfraktion i vänster kammare (LVEF) <50 %

• Deltagare med lever- eller gallsjukdom definierat som att ha minst ett av följande:

  • Alaninaminotransferas (ALAT) >2 x ULN och aspartataminotransferas (ASAT) >2 x ULN
  • Alkaliskt fosfatas >2 x ULN
  • Totalt bilirubin > 1,5 x ULN (såvida det inte har en genetiskt bekräftad diagnos på Gilberts syndrom)
  • Direkt bilirubin ≥1,5 x ULN
  • Deltagare med internationellt normaliserat förhållande >1,5

• Deltagare med njursjukdom definieras som:

  • Serumkreatinin >1,5 x ULN och/eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet <60 ml/min/1,73 m2 enligt vad som fastställts av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (2021) för de som är ≥ 18 år och Bedside Schwartz Equation för de < 18 år

• Deltagare med kronisk andningsinsufficiens och på icke-invasivt ventilationsstöd, ventilationsstöd nattetid eller heltidsventilation.
• Deltagare med kontraindikation mot kortikosteroid eller med tillstånd som kan förvärras i närvaro av kortikosteroider, enligt prövarens bedömning.
• Deltagare med aktiv hepatit B- eller C-infektion; HBsAg (+) eller HCV RNA (+), eller nuvarande antiviral behandling för antingen.
• Deltagare med HBcAb (+) som inte är mottagliga för profylaktisk anti-HBV-behandling eller förebyggande behandling som styrs av seriell HBV DNA-övervakning under kortikosteroidbehandlingen.
• Deltagare med hög risk för tuberkulosreaktivering under kortikosteroidbehandlingen enligt prövarens bedömning.
• Deltagare med en känd HIV-infektion
• Deltagare med allvarlig samtidig sjukdom som, enligt prövarens åsikt, skulle utesluta deltagande i studien eller potentiellt minska överlevnaden.
• Deltagare med nyligen genomgången eller nuvarande drog- eller alkoholmissbruk under de senaste 12 månaderna före screening.
• Deltagare med anamnes på anterior tibialisbiopsi inom 12 veckor från Dag 1 eller som planerar att genomgå anteriora tibialisbiopsier under hela denna kliniska prövning.
• Deltagare med betydande utvecklingsförsening, intellektuell funktionsnedsättning eller beteendemässiga neuropsykiatriska manifestationer som fastställts av prövaren.
• Deltagare med tidigare systemisk kortikosteroider-behandling vid doser på >5 mg/dag inom 15 dagar före dag 1
• Deltagare med tidigare behandling med antimyotoniskt läkemedel inom 15 dagar från dag 1
• Deltagare som inte är lämpliga för deltagande, oavsett orsak, enligt prövarens bedömning, inklusive medicinska eller kliniska tillstånd, eller deltagare som potentiellt riskerar att inte följa studieprocedurerna.

Ovanstående information är inte avsedd att innehålla alla överväganden som är relevanta för en deltagares potentiella deltagande i en klinisk prövning.