En studie för att undersöka säkerhet, tolerabilitet och effekt av SAR446268, en adenoassocierad virusvektormedierad genterapi hos deltagare i åldern 10 till 55 år med icke-medfödd myoton dystrofi typ 1

Detta är en fas 1/fas 2 öppen enarmad, multicenter och multinationell studie med SAR446268 för behandling av manliga och kvinnliga deltagare i åldern 10 till 55 år med icke-medfödd myoton dystrofi (DM) typ 1 (DM1).

Syftet med denna studie är att utvärdera säkerheten och effekten av SAR446268 för att slå ner nivåerna av dystrofi-myotoniskt proteinkinas (DMPK)-budbärarribonukleinsyra (mRNA) och förbättra neuromuskulär funktion hos DM1-deltagare som får en intravenös (IV) administrering av SAR446268. Studien består av en doseskaleringsdel (Del A) under vilken enstaka stigande doser av SAR446268 kommer att utvärderas i 3 distinkta kohorter och en valfri fjärde doskohort. När en säker och effektiv dos har identifierats kommer ytterligare deltagare att behandlas i Del B, studiens dosexpansionsfas.

Studiens varaktighet kommer att vara 112 veckor (cirka 2 år) för varje deltagare i Del A respektive Del B och omfattar en frivillig förscreeningperiod, en cirka 8 veckor lång screeningfas och en 104 veckor lång uppföljningsperiod post-SAR446268.

Varje deltagare som uppfyller lämplighetskriterierna för var och en av studiedelarna kommer att få en administrering av SAR446268 i enkeldos.

Inklusionskriterier:

Deltagare är endast lämpade att inkluderas i studien om alla följande kriterier gäller:

• För Del A måste deltagarna vara mellan 18 och 55 år gamla, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.

• För Del B måste deltagarna vara följande:

  • 10 till och med 17 år, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket eller,
  • 18 till och med 55 år, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Deltagare med icke-medfödd debut av DM1
• Deltagare som uppvisar tecken på DM1 inklusive myotoni och muskelsvaghet, som diagnostiserats tidigare av en kliniker baserat på anamnes.
• Deltagare med genetisk diagnos på DM1 [cytosin-tymin-guanin (CTG) upprepar längd ≥50 i en allel från sjukdomshistoria]
• Deltagare som kan gå självständigt i minst 10 meter vid screening (ortoser och fotledsstöd tillåtna).

Exklusionskriterier:

Deltagare utesluts från studien om något av följande kriterier gäller:

• Deltagare med neutraliserande antikroppar mot kapsiden AAV.SAN011
• Deltagare med ejektionsfraktion för vänster kammare <50 %

• Deltagare med lever- eller gallsjukdom definierad som att ha minst ett av följande:

  • ALAT >3 x ULN och ASAT >3 x ULN
  • Alkaliskt fosfatas >3 x ULN
  • Totalt bilirubin > 1,5 x ULN (såvida det inte har en genetiskt bekräftad diagnos på Gilberts syndrom)
  • Direkt bilirubin ≥1,5 x ULN
  • Deltagare med internationell normaliserad kvot >1,5

• Deltagare med njursjukdom definieras som:

  • Serumkreatinin >1,5 x ULN och/eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet <60 ml/min/1,73 m2 enligt vad som fastställts av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (2021) för de som är ≥ 18 år och Bedside Schwartz Equation för de < 18 år

• Deltagare med kronisk andningsinsufficiens och på långvarig/hull-time ventilationshjälp som kräver minst 6 timmar per dag under minst 21 dagar i följd.
• Deltagare med kontraindikation mot kortikosteroid eller med tillstånd som kan förvärras i närvaro av kortikosteroider, enligt prövarens bedömning.
• Deltagare med aktiv hepatit B- eller C-infektion; HBsAg (+) eller HCV RNA (+), eller nuvarande antiviral behandling för antingen.
• Deltagare med HBcAb (+) som inte är mottagliga för profylaktisk anti-HBV-behandling eller förebyggande behandling som styrs av seriell HBV DNA-övervakning under kortikosteroidbehandlingen.
• Deltagare med hög risk för tuberkulosreaktivering under kortikosteroidbehandlingen enligt prövarens bedömning.
• Deltagare med en känd HIV-infektion
• Deltagare med allvarlig samtidig sjukdom som, enligt prövarens åsikt, skulle utesluta deltagande i studien eller potentiellt minska överlevnaden.
• Deltagare med aktuell historik av eller nuvarande drog- eller alkoholmissbruk under de senaste 12 månaderna före screening.
• Deltagare med anamnes på anterior tibialisbiopsi inom 12 veckor från Dag 1 eller som planerar att genomgå anteriora tibialisbiopsier under hela denna kliniska studie.
• Deltagare med betydande utvecklingsförsening, intellektuell funktionsnedsättning eller beteendemässiga neuropsykiatriska manifestationer enligt prövarens bedömning.
• Deltagare med tidigare systemisk kortikosteroider-behandling vid doser på >5 mg/dag inom 15 dagar före dag 1
• Deltagare med tidigare behandling med antimyotoniskt läkemedel inom 15 dagar före Dag 1
• Deltagare som inte är lämpliga för deltagande, oavsett orsak, enligt prövarens bedömning, inklusive medicinska eller kliniska tillstånd, eller deltagare som potentiellt riskerar att inte följa studieprocedurerna.
• Deltagare som har klassificerats som allvarlig hjärtrisk av prövaren.

Ovanstående information är inte avsedd att innehålla alla överväganden som är relevanta för en deltagares potentiella deltagande i en klinisk prövning.