Lors de la mise au point d'un médicament, les molécules multi-spécifiques permettent, face à une biologie complexe, de cibler simultanément différents processus biologiques. Chez Sanofi, nous avons choisi de retenir plusieurs approches pour développer de nouveaux médicaments caractérisés par une fonction de ciblage multi-spécifique. Dans un précédent volet de notre série sur le ciblage multi-spécifique, nous avons vu que les nanobodies peuvent agir sur processus biologiques au sein d’une seule molécule. Aujourd’hui, nous nous penchons sur la méthode de Sanofi dite du double ciblage (Dual Targeting Library) utilisée dans le contexte du développement de médicaments.
Pendant une grande partie de l’histoire contemporaine de la mise au point de médicaments, le souci de précision a incité à resserrer la focale : trouver la cible. Déchiffrer la voie biologique. Concevoir une molécule qui agit de manière aussi spécifique que possible. Le concept de « balle magique » attribué au médecin allemand Paul Ehrlich il y a plus d’un siècle influe toujours sur la façon dont de nombreux médicaments sont découverts : plus un médicament atteint avec précision la cible visée, plus l’effet attendu est censé être net, avec moins d’effets indésirables.
Cette logique a certes transformé la médecine. Mais elle comporte aussi ses limites.
La nature est complexe. La biologie fonctionne rarement à partir d’une seule cible. Les cellules présentent des redondances et les voies de signalisation ont des solutions de secours. Un signal qui semble clair pris isolément peut se comporter différemment au sein d’un système vivant. Un médicament hautement spécifique peut faire exactement ce pour quoi il a été conçu et se heurter malgré tout à la limite de ce qu’une seule cible peut accomplir, compte tenu de ces redondances complexes.
C’est pourquoi les anticorps bispécifiques — des molécules qui se lient à deux cibles simultanément — sont devenus un élément aussi important dans le développement de médicaments. En principe, une molécule bispécifique peut réunir deux effets biologiques, agir sur deux voies biologiques, voire sur deux types cellulaires différents au sein d’une seule molécule.
« Les bispécifiques ne sont pas nouveaux. Ce qui est nouveau, c’est la manière dont Sanofi les met au jour, » explique Paolo Meoni, Scientifique senior et chef de projet chez Sanofi.
Le problème de la prédiction
Lorsque des programmes de mise au point de bispécifiques partent de connaissances existantes — la même littérature publiée, les mêmes cibles établies, les mêmes conversations de spécialistes — ils peuvent aboutir aux mêmes résultats. « On commence alors à voir apparaître des recoupements dans ce qui circule dans les portefeuilles de produits des laboratoires pharmaceutiques », indique Paolo. Mais il est un défi plus profond à relever : même lorsque des scientifiques s’aventurent en terrain inconnu, on ne peut pas additionner tout simplement deux cibles pour espérer avoir une seule réponse prévisible. « On croit savoir ce qui se passe quand on module séparément la cible A et la cible B », explique Paolo. « Mais prédire la manière dont elles agiront une fois réunies s’avère souvent bien plus difficile qu’il n’y paraît. »
C’est ce que Paolo compare au fait de présenter l’un à l’autre deux de vos amis. Vous pouvez très bien connaître parfaitement ces deux personnes individuellement, mais vous ne pouvez pas prévoir exactement ce qui se passera lorsque vous les réunirez dans la même pièce. Un élément entièrement nouveau peut parfaitement émerger de l’interaction elle-même.
En biologie, cette interaction peut porter notamment sur les relations spatiales entre les cellules, l’organisation locale des tissus, les interactions de signalisation entre les différentes voies – autant d’effets en cascade imperceptibles lorsque l’on étudie l’une ou l’autre cible séparément. Certaines surprises peuvent même s’avérer utiles, alors que d’autres débouchent sur de véritables impasses scientifiques. La réalité fondamentale, ajoute Paolo, c’est que l’on ne peut pas le savoir tant qu’on ne l’a pas testé.
La banque d’anticorps à double ciblage de Sanofi (Dual Targeting Library 2.0 ou DTL 2.0) repose sur ce postulat d’imprévisibilité : associer entre elles et sans biais des molécules à cible unique et voir ensuite ce qui se passe. L’objectif consiste à révéler de nouvelles combinaisons bispécifiques, difficiles à prévoir, susceptibles de permettre d’avancer vers le stade du développement.
La Dual-Targeting Library 2.0 (DTL 2.0) de Sanofi associe physiquement des anticorps monospécifiques et des nanobodies pour libérer des synergies thérapeutiques inattendues.
Laisser les données nous montrer ce qui compte vraiment
« Nul ne peut se contenter d’imaginer les bispécifiques. » Paolo le dit sans détour : « Il faut générer des données pertinentes. »
Dans la pratique, il est impératif de constituer des bibliothèques de molécules bispécifiques en appariant physiquement des anticorps monospécifiques (à ciblage unique) et des nanobodies selon de nombreuses combinaisons différentes, puis de tester ces combinaisons au sein de systèmes biologiques pertinents pour la maladie afin d’observer ce qui se produit. En ce sens, la DTL 2.0 fonctionne davantage comme un moteur de génération d’hypothèses, qui s’appuie sur les données biologiques pour décider quelles combinaisons méritent une investigation plus approfondie.
Les modèles informatiques développés par l’équipe « Cibles, maladies et biologie des systèmes » (TDSB) de Sanofi permettent de réduire une liste initiale — pouvant compter des centaines de cibles potentielles — à un ensemble gérable. Mais une fois ce filtrage effectué, les hypothèses préalables sont délibérément mises de côté. L’appariement de deux molécules n’a pas à être justifié par une hypothèse quant à la raison pour laquelle elles devraient fonctionner ensemble. Il peut être justifié par une question plus simple : que se passe-t-il quand elles le font ?
« On laisse les données définir la combinaison idéale », précise Paolo. Le travail passe alors de la prédiction à l’interprétation : comprendre pourquoi une combinaison a produit un effet, si cet effet est utile, et ce qu’il pourrait signifier pour la biologie de la maladie.
Les programmes DTL 2.0 actuels sont en train de tester ce processus de combinaison non biaisée dans plusieurs contextes biologiques, notamment le ciblage des cellules tumorales, la régulation des réponses des cellules immunitaires dans l’inflammation, les interactions entre cellules immunitaires et non immunitaires, et les processus inflammatoires au niveau de l’œil. Dans chaque aire thérapeutique, les scientifiques regardent ce qui se passe lorsque des molécules sont combinées, afin de mettre au jour une association inédite susceptible d’avoir un effet positif et synergique sur un processus ou une maladie.
Pourquoi un seul résultat ne suffit pas
Notre démarche suppose des essais suffisamment complexes pour refléter la biologie réelle de la maladie, mais assez contrôlés pour produire des signaux interprétables.
On sait par exemple que les lymphocytes T et B interagissent dans les maladies auto-immunes. Une combinaison bispécifique pourrait réduire la production d’immunoglobulines, un effet potentiellement recherché. Mais cette même combinaison pourrait également provoquer la prolifération des lymphocytes T, ce qui pourrait devenir un inconvénient dans des conditions inflammatoires. Avec un seul résultat, on risque de ne voir qu’une seule facette de la biologie. Grâce à un profilage plus poussé reposant sur plusieurs lectures (sécrétion de facteurs solubles, prolifération cellulaire, état d’activation), le tableau se précise et aide les scientifiques à comprendre quelles combinaisons sont les plus susceptibles d’avoir une utilité thérapeutique.
On peut en dire de même des fibroblastes, qui peuvent contribuer à la fois à l’inflammation et à la fibrose. Un anticorps bispécifique agissant sur les signaux inflammatoires, mais pas sur la production de matrice extracellulaire, présente un profil thérapeutique très différent de celui qui agit sur les deux. Des lectures multiples permettent de distinguer ces possibilités avant d’aller plus loin dans le programme.
Les scientifiques qui travaillent avec la DTL 2.0 s’intéressent à la fois à l’activité et au contexte : le type d’activité, l’intensité de l’effet, et la question de savoir si une combinaison donnée comporte des bénéfices ou des inconvénients dans le contexte biologique pertinent. Paolo prend en effet la précaution d’indiquer qu’un signal positif dans un essai ne constitue qu’un point de départ. « Il reste encore énormément à faire pour faire d’un signal précoce un traitement, mais l’approche DTL nous aide à mieux déchiffrer les détails dudit signal. »
Du millier de combinaisons au signal significatif ?
La DTL 2.0 travaille à une échelle considérable. À l’heure actuelle, nous nous efforçons de tester entre un et deux mille combinaisons, notre ambition étant de passer à un chiffre de cinq à dix mille combinaisons à mesure que la capacité des essais, la miniaturisation et les méthodes d’analyse vont s’améliorer.
La complexité augmente rapidement. Avec la hausse du nombre de cibles, on parvient à un nombre exponentiellement plus élevé de combinaisons. Avec l’augmentation du nombre de lectures par combinaison, on obtient plus de données qu’aucune équipe ne pourra jamais interpréter à l’œil nu. La biostatistique fournit le premier niveau de tri, en identifiant les combinaisons qui présentent des effets potentiellement utiles. Face à des résultats prometteurs, on passe à une caractérisation plus approfondie grâce à la transcriptomique et à la protéomique sur cellule unique ; les méthodes « omiques » permettent d’examiner d’immenses ensembles de molécules pour voir quelles sont les cellules qui répondent, les voies de signalisation qui changent, et voir si la signature biologique qui en résulte évoque un contexte pathologique particulier.
C’est ici, dit Paolo, que l’IA peut jouer un rôle utile, mais peut-être pas là où on l’attend. « L’analyse par IA peut aider à réduire la liste des cibles, mais pour un criblage conçu pour mettre au jour une biologie inédite qui n’aurait pas pu être prédite à l’avance, Paolo estime que l’IA est utile plus tard dans le processus. « L’IA peut jouer un rôle évident en aidant à comprendre ce qui ressort du système », dit-il, « plutôt qu’à définir ce qui doit y entrer. »
Jouer plus d’une note
Pour les patients dont la maladie n’a pas suffisamment répondu à une approche à cible unique, la question est de savoir si une biologie plus complexe appelle une réponse plus complexe. Paolo souligne que de nombreux médicaments des premières époques n’étaient pas hautement spécifiques. Les antidépresseurs, par exemple, pouvaient agir sur deux ou trois cibles différentes à la fois, parfois avec une efficacité notable. La pharmacologie moderne a passé des décennies à affiner les médicaments vers des cibles uniques, pour finalement se heurter à la réalité fondamentale de la biologie : les cellules trouvent souvent des moyens de s’adapter à un environnement changeant.
« Une cellule aura toujours plusieurs façons de faire la même chose, » explique Paolo. « Si l’on est super-spécifique, on contrôle très bien ce que l’on fait. Mais on risque de perdre une partie de l’impact de la modulation du système. »
Les bispécifiques offrent un moyen de retrouver une partie de cette activité multicible, mais cette fois de manière intentionnelle. C’est là la promesse de la complexité voulue : choisir les cibles que l’on veut viser, sous quelle forme et dans quel contexte biologique.
C’est comme jouer du piano au lieu d’une note à la fois, on joue plusieurs notes à la fois pour améliorer la qualité de sa musique et son impact sur le public.
Paolo Meoni
Scientifique senior et chef de projet
Pour les patients qui n’ont pas trouvé de réponse satisfaisante dans les traitements à cible unique existants, qu’il s’agisse des maladies auto-immunes, de la cancérologie, des maladies inflammatoires, c’est de cette complexité voulue que pourraient venir de nouvelles options.
Un arbitrage qui en vaut la peine
La DTL 2.0 n’est pas un raccourci. En fait, elle peut même s’avérer plus chronophage au départ, avant qu’un programme n’entre dans les étapes plus familières de la découverte de médicaments. Il faut construire les molécules, cribler les combinaisons, caractériser les résultats positifs et comprendre les mécanismes. Paolo reconnaît ce compromis. « Plus que d’accélérer le processus, notre approche de double ciblage nous donne accès à la nouveauté », dit-il.
Cette nouveauté, et le potentiel de réaliser des avancées majeures pour les patients, est la raison de mener ce travail.
Une combinaison identifiée par un criblage non biaisé, agissant par un mécanisme que personne n’avait prédit, constitue une nouvelle connaissance biologique. Elle peut indiquer une direction thérapeutique vers laquelle personne d’autre n’a déjà convergé. « Nous explorons véritablement des domaines inconnus de la science », dit Paolo.
Générer des connaissances, pas seulement des composés
La DTL 2.0 produit bien plus que des molécules candidates. Elle génère des preuves sur la façon dont des paires de cibles se comportent ensemble, d’une manière que les scientifiques ne pouvaient pas pleinement prédire en étudiant chaque cible isolément.
Pour Paolo, c’est là l’essence même de la recherche. « La science est un mode d’investigation davantage soucieux de générer et de tester des hypothèses que d’appliquer un savoir figé », dit-il. L’approche non biaisée et exploratoire de combinaisons de la DTL 2.0 crée des occasions pour la biologie de répondre à des questions que les scientifiques ne savent peut-être pas encore poser.
Les nouvelles combinaisons thérapeutiques, en fin de compte, font partie de ces choses que l’on ne peut pas pleinement imaginer. Il faut les découvrir.