L’unité de médecine génomique ou comment surmonter les principaux défis de la thérapie génique

Au cœur des progrès de Sanofi, la GMU (Unité de médecine génomique), une équipe spécialement créée pour jouer un rôle décisif dans toutes les aires thérapeutiques de Sanofi. La GMU réunit des experts de divers domaines, notamment le développement de plateformes, la science translationnelle et la fabrication, afin de mettre à la disposition des patients de véritables thérapies géniques.

« Nous avons mis pied la GMU pour abattre les barrières traditionnelles entre la recherche et ses applications concrètes dans le monde réel, » explique Christian. « Notre objectif est de faire en sorte que des idées novatrices débouchent sur des traitements de nature à changer la vie des patients. »

L'investissement de Sanofi dans la GMU témoigne de sa volonté de repousser les limites de la médecine génomique, développer des plateformes technologiques de pointe et former de futures générations de talents. Cette vision holistique nous permet de rester à la pointe des thérapies géniques de nouvelle génération.

Traditionnellement, la thérapie génique s'est concentrée sur les maladies monogéniques rares. Sanofi a décidé de partir de ces différentes innovations pour lutter contre des maladies à médiation immunitaire plus courantes, notamment les maladies auto-immunes systémiques et les affections inflammatoires notamment des yeux et des articulations. Ces pathologies sont également qualifiées de troubles multifactoriels et, bien que plus fréquentes, sont le plus souvent réputées plus complexes que les maladies monogéniques, car elles ne se limitent pas à un mode de transmission génique spécifique et sont susceptibles d'être causées par l'interaction de plusieurs gènes, sous l'effet également de facteurs environnementaux.

L'une des principales promesses de la thérapie génique est aussi son plus grand défi : faire en sorte que le traitement atteigne précisément la bonne cellule, au bon endroit, tout en évitant les défenses immunitaires de l'organisme. Sanofi a développé une approche globale qui vise à la fois la précision de l’administration et l'acceptation immunitaire—ne pas déclencher de réaction immunitaire indésirable--grâce à deux plateformes technologiques complémentaires.

Les vecteurs viraux sont utilisés dans toute une série d’applications pour amener le matériel génétique jusqu’à la cellule, les principales applications étant la thérapie génique et le développement de vaccins. Les virus constituent des vecteurs efficaces, du fait de leur capacité à localiser et à pénétrer les cellules cibles. De plus, ils sont généralement bien tolérés, dans la mesure où tous les gènes viraux en ont été retirés et que le vecteur restant est ensuite modifié pour ne transporter et introduire que le matériel génétique voulu. Dans bien des cas, une fois que le virus a introduit le matériel génétique dans les cellules ciblées, ces dernières sont ensuite modifiées pour exprimer des gènes ayant des effets thérapeutiques potentiels. Pour les maladies chroniques, Sanofi utilise des vecteurs de virus adéno-associés (AAV). Connus pour leur faible immunogénicité et leur capacité à s'intégrer au génome de l'hôte, ce qui les rend adaptés à une expression génique à long terme, ces vecteurs modifiés sont utilisés pour amener l’ADN thérapeutique dans les cellules cibles, les transformant ainsi en usines capables de fabriquer en continu de protéines saines là où elles sont le plus nécessaires, permettant ainsi à la cellule d’engager son combat contre la maladie.

Ce procédé est particulièrement efficace pour les zones difficiles d'accès comme les yeux. Ainsi, dans la dégénérescence maculaire liée à l'âge, les vecteurs AAV peuvent amener les cellules ganglionnaires rétiniennes du fond de l'œil à fabriquer en continu des anticorps thérapeutiques, ce qui permet de réduire, voire d’éliminer totalement, le recours à des injections oculaires fréquentes et invasives. Cependant, atteindre ces endroits du corps tout en évitant le rejet immunitaire suppose une ingénierie avancée.

Avec l’intelligence artificielle, Sanofi conçoit de nouvelles capsides AAV (les enveloppes protéiques entourant l'ADN viral), des structures jusque-là inconnues de l’organisme. « Nous avons découvert une toute nouvelle classe de capsides AAV », note Christian. « Elles sont conçues pour passer sous le radar du système immunitaire, ouvrant ainsi la thérapie génique aux patients qui, autrement, pourraient en être exclus du fait d’une immunité préexistante. »

Pour des maladies comme l'arthrose, où l’on pourrait inciter les cellules articulaires à fabriquer des protéines anti-inflammatoires ou de réparation tissulaire directement à la source de la lésion, de nouvelles capsides et stratégies d'immunomodulation pourraient également permettre de répéter les traitements si nécessaire et offrir aux médecins une plus grande flexibilité dans la prise en charge de pathologies complexes, sans avoir à exclure les patients déjà immunisés contre les vecteurs.

Si les vecteurs viraux excellent dans la production de charges génétiques à long terme, certaines pathologies bénéficient d'approches plus flexibles. S’il faut une intervention temporaire ou répétable, Sanofi propose des systèmes d'administration non viraux. Les nanoparticules lipidiques chargées d'ARNm sont recouvertes d'anticorps de ciblage, ce qui les guident avec précision vers les cellules voulues. Une fois administré, l'ARNm ordonne aux cellules de produire des protéines thérapeutiques pendant un temps limité, ce qui rend cette méthode d'administration idéale lorsqu’il faut des effets ajustables ou temporaires.

L’une des pistes prometteuses est la thérapie basée sur les cellules CAR-T in vivo pour les maladies auto-immunes. En programmant des cellules immunitaires à l'intérieur de l'organisme pour cibler temporairement les lymphocytes B responsables de la maladie, Sanofi vise à mettre au point des traitements plus faciles à gérer, présentant un profil de sécurité acceptable par rapport aux approches CAR-T traditionnelles.

Dans le cadre d’une avancée révolutionnaire, la GMU de Sanofi développe une approche innovante pour traiter les maladies du sang comme la drépanocytose par le biais de l'édition génique in vivo. Le traitement génique traditionnel de ce type de pathologies nécessite l'extraction des cellules souches du patient, leur modification en laboratoire et leur réinjection, un processus complexe et coûteux exigeant une chimiothérapie. La solution innovante de la GMU utilise des nanoparticules lipidiques (LNP) pour faire parvenir des outils d'édition génique directement dans les cellules souches sanguines de la moelle osseuse.

« Cette approche pourrait transformer l'accessibilité des traitements », explique Christian Mueller. « En supprimant la nécessiter de prélever des cellules souches et de recourir à un conditionnement par chimiothérapie, nous cherchons à simplifier la thérapie génique, à la rendre globalement mieux tolérée que les traitements génomiques traditionnels et accessible à plus de patients. »

Cette technologie utilise des LNP spécialement conçues pour cibler efficacement les cellules souches de la moelle osseuse après une simple injection intraveineuse. Ces nanoparticules transportent des outils précis d’édition génique encodant l'ARN messager qui peuvent réactiver la production d'hémoglobine fœtale – une solution naturelle à la drépanocytose. Les premières recherches sont prometteuses, dans la mesure où elles laissent entrevoir une option thérapeutique unique évitant les complications des approches actuelles.

La stratégie intégrée de Sanofi a pour objectif de mettre au point des thérapies combinées sophistiquées, administrées en une seule fois, qui soient plus efficaces que les médicaments précédents, avec un profil de sécurité acceptable et potentiellement accessibles à un plus grand nombre de patients. Par ailleurs, Sanofi regarde au-delà des méthodes actuelles de thérapie génique pour concevoir des traitements, non seulement qui fonctionnent, mais qui soient aussi flexibles et faciles d’utilisation. Imaginez une thérapie génique que l’on pourrait activer ou désactiver au besoin ! Nous étudions également des traitements déclenchés par un médicament par voie orale, ce qui donnerait aux patients un meilleur contrôle sur leur santé.

« Nous construisons pour l'avenir », ajoute Christian. « Notre objectif est de développer des thérapies adaptables aux besoins des patients et évolutives au rythme des avancées scientifiques. »

Alors que la thérapie génique est en train de passer du stade de concept à celui de réalité, l'approche intégrée de Sanofi représente une avancée majeure, alors que nous cherchons à transformer en profondeur les paradigmes thérapeutiques. En se focalisant sur les solutions à long terme et en s’attaquant aux causes profondes de la maladie, Sanofi vise à remplacer les médicament à vie par des interventions ponctuelles ou contrôlables.

« La médecine génomique n’a plus rien d’expérimental », conclut Christian. « Nous ne nous faisons pas qu’explorer des possibilités ; désormais, nous les concrétisons. Sortir cette médecine de son incubateur de recherche de traitements pour maladies rares pour en faire un pilier de la thérapeutique moderne, tel est l'avenir que nous sommes en train de construire. »

Pour Sanofi, il s’agit de médecine à l'état pur : cibler les facteurs fondamentaux de la maladie avec précision et détermination.