Sanofi réécrit le scénario des maladies rares sans traitement grâce à la « navette » de la barrière hémato-encéphalique

Aujourd’hui ardent défenseur de la recherche sur ces pathologies peu fréquentes, Pablo donne le cap et repère les opportunités et les technologies dans lesquelles Sanofi pourrait investir afin de concevoir des options thérapeutiques susceptibles de bénéficier à des milliers de patients. 

Cette volonté de déchiffrer les mécanismes de la maladie ne constitue pas uniquement une « lubie » de ce responsable de la recherche sur les maladies rares chez Sanofi. «Il  y a cette blague que mes proches font à la maison sur mon côté un peu geek, dont mes enfants ont eux-mêmes hérité. » Il n’en reste pas moins que la recherche d’un nouveau mécanisme pathologique constitue pour Sardi une source constante d’enthousiasme. « De telles recherches pourraient véritablement ouvrir de nouvelles portes », dit-il, pour nous aider à mieux comprendre la maladie, à approfondir les moyens d’en atténuer les impacts et à mettre au point des stratégies reposant sur une intervention précise. 

Bien que ses travaux se déroulent à l’échelle microscopique, Sardi qualifie de carrément « cosmique » l’enthousiasme que suscite chez lui le fait de découvrir de nouveaux mécanismes de fonctionnement de la maladie et de développer des approches thérapeutiques ciblées. « Chaque découverte de notre équipe s’apparente à ce que des astronautes ressentent quand ils vont sur la Lune ou envoient une sonde sur Mars », dit-il. « Nous sommes vraiment en terre inconnue s’agissant des maladies rares, notre ambition étant de mettre au point des approches révolutionnaires que les malades attendent avec urgence. »

Si l’objectif premier de la recherche sur les maladies rares chez Sanofi est de mettre au point des traitements, il en ressort à chaque fois bien plus qu’une seule thérapie pour une seule maladie. En effet, la recherche permet d’améliorer la compréhension en profondeur des processus biologiques sous-jacents et de faire progresser des technologies qui rendent possibles de futures avancées, pas uniquement dans le domaine des seules maladies rares. 

Les chercheurs s’inspirent souvent de la biologie du corps humain pour développer de nouvelles thérapies. Un exemple fascinant à cet égard concerne la manière dont les scientifiques apprennent à imiter et à utiliser les systèmes que le corps utilise naturellement pour amener les médicaments jusqu’au cerveau, organe que les chercheurs trouvent notoirement difficile à atteindre.  

La barrière hémato-encéphalique forme une couche protectrice qui met le cerveau à l’abri de substances nocives susceptibles de passer dans la circulation sanguine. Mais cette même barrière rend également particulièrement difficile l’accès au cerveau des médicaments. Pourtant, le cerveau a ses propres moyens de laisser passer les nutriments essentiels comme le fer ou les acides aminés, qui y pénètrent grâce à des transporteurs spécialisés. Chez Sanofi, les chercheurs veulent précisément tirer parti de cette voie pour en faire une sorte « navette » qui va franchir la barrière hémato-encéphalique. 

Dans un exemple (illustration ci-dessus), on donne la possibilité à un anticorps de se lier à l’un des transporteurs spécialisés sur la paroi d’un vaisseau sanguin du cerveau. Cet anticorps spécialisé (en violet) constitue la « base » de la navette. Il contient également une « charge » — un médicament (en jaune) censé agir à l’intérieur du cerveau, sur des cellules comme les neurones. Ce couple navette anticorps-médicament se lie au transporteur de nutriments (en gris) sur la paroi du vaisseau, où il est absorbé et acheminé à travers la barrière hémato-encéphalique dans une vésicule spécialisée, comme un nutriment. Une fois dans le cerveau, la navette est libérée et le médicament peut atteindre sa cible. En imitant un processus naturel, la navette de la barrière hémato-encéphalique de Sanofi ouvre la voie à des traitements potentiels à un large éventail de maladies neurologiques rares. 

La navette de Sanofi est conçue selon un principe de modularité : la base et la charge sont en effet interchangeables. Selon la cellule ou le tissu ciblé, les récepteurs utilisés pour franchir une barrière ou d’autres facteurs biologiques, on peut recourir à différentes molécules de base selon les mécanismes biologiques à l’œuvre. De même, différents agents thérapeutiques peuvent servir de charge, ce qui permet d’acheminer différentes catégories de médicaments selon la maladie. 

« Ce n’est que le début », déclare Sardi. Ce qui au départ n’était qu’une stratégie inspirée du mode naturel d’acheminement des nutriments pourrait s’étendre au transport de toute une série de molécules différentes. « Nos chercheurs envisagent d’utiliser ces stratégies en dehors du cerveau, et ils sont en train d’étudier la manière dont ils pourraient utiliser des mêmes mécanismes d’acheminement pour amender des traitements jusqu’aux muscles et autres tissus spécialisés ». Les technologies d’édition du génome, qui visent à permettre de corriger précisément les mutations pathogènes à la source, constituent un autre domaine fascinant dans lesquels ces nouveaux mécanismes ou véhicules d’administration pourraient être utilisés, nous permettant d’atteindre des emplacements cellulaires précédemment difficiles à atteindre.  

Ces avancées sont en train d’ouvrir la voie à des traitements jadis inconcevables. Pour Sanofi, tout progrès dans le domaine des maladies rares constitue non seulement une source d’espoir pour les patients, mais il ajoute également un nouvel outil à son arsenal scientifique, avec tout son cortège de connaissances et de technologies qui vont accélérer les découvertes pendant encore de nombreuses années à venir. 

Les navettes à base d’anticorps spécialisés ne sont pas le seul moyen par lequel nous cherchons à franchir la barrière hémato-encéphalique. Souvent, les scientifiques utilisent des virus adéno-associés (AAV) comme de minuscules véhicules de transport pour introduire des gènes sains dans l’organisme. Toutefois, l’une des plus grandes difficultés a été d’amener ces virus jusqu’à des tissus spécifiques, comme le muscle ou le cerveau, et de leur faire échapper aux systèmes de défense naturels de l’organisme. 

Pour surmonter cet obstacle, les chercheurs de Sanofi utilisent l’intelligence artificielle (IA) pour concevoir de meilleures « coquilles » virales, appelées capsides. À l’image des navettes à base d’anticorps, ces capsides modifiées peuvent aider le matériel génétique à franchir la BHE pour cibler des cellules précises du cerveau et à contourner les réponses immunitaires, par exemple, dans le but d’acheminer les traitements exactement là où ils sont nécessaires. Ces capsides conçues par IA ouvrent de nouvelles possibilités jusqu’ici hors de portée.  

Les chercheurs de Sanofi utilisent également l’IA pour relier de vastes ensembles de données et mettre au jour des schémas complexes dans les maladies rares. Ils ont récemment publié des travaux sur des outils d’IA qui ont accéléré l’identification de mutations liées aux maladies. « Les techniques de dépistage traditionnelles auraient eu besoin de décennies pour passer en revue un tel nombre de mutations », déclare Sardi. L’IA a également des effets transformateurs dans d’autres domaines de la recherche sur les maladies rares, notamment la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques, l’optimisation des molécules et la génération d’hypothèses inédites à partir de données complexes. 

Cette identification, par l’IA, de nouvelles mutations et de nouveaux schémas amène aussi nos scientifiques à faire évoluer leur regard sur la biologie qui sous-tend certaines pathologies. Dans le domaine des maladies rares, un grand nombre de mutations génétiques différentes peuvent provoquer des symptômes similaires ou perturber des fonctions biologiques semblables. L’IA aide désormais à regrouper différents signaux génétiques qui affectent la même voie biologique, contribuant à en dégager les schémas communs et à suggérer d’éventuels points d’intervention. « Du point de vue d’un clinicien, il s’agit de maladies différentes. Mais la même voie peut être touchée », ajoute Pablo. « Un nouveau médicament ciblant cette voie commune pourrait aider davantage de types de patients. » 

Les maladies rares sont d’une complexité extraordinaire. Les populations de patients peuvent être difficiles à repérer et à définir. Malgré ces défis techniques et logistiques, la passion de Sardi dans ce domaine reste intacte.  

Nous aurons franchi dans ce domaine une autre étape critique quand nous serons en mesure de détecter la maladie beaucoup plus tôt. C’est la raison pour laquelle les chercheurs aimeraient disposer de programmes plus avancés de dépistage chez le nouveau-né. « Une fois que vous trouvez les bonnes molécules, il vous faut identifier les patients le plus tôt possible», ajoute-t-il.

« Identifier le problème et concevoir une solution moléculaire est tout simplement d’une complexité extraordinaire », ajoute Sardi. Et pourtant, « la nature nous a donné ces mécanismes biologiques complexes qui parfois se dérèglent. Tout ce que nous faisons, c’est d’essayer de les tromper pour les inciter à retrouver la santé. »