Une nouvelle cible pour lutter contre un défi de longue date : CEACAM5 et cancer du poumon

 Photo: Les conjugués anticorps-médicaments peuvent acheminer les molécules de chimiothérapie directement dans les cellules cancéreuses, sans endommager les tissus sains

Diagnostic rare il y a un siècle de cela, le cancer du poumon est aujourd’hui la deuxième forme la plus fréquente de cancer et l’une des principales causes de mortalité par cancer1. La recherche sur le cancer du poumon – ses causes, ses effets et son traitement – a permis de réaliser d’importantes découvertes et d’opérer des progrès majeurs dont nous tirons profit encore aujourd’hui. Ainsi, nous savons désormais que le cancer du poumon n’est pas une entité pathologique unique mais un ensemble de plusieurs maladies différentes, chacune caractérisée par sa propre
« cible moléculaire ». 

La connaissance de ces cibles uniques a permis aux chercheurs de réaliser des progrès importants dans le développement de traitements spécifiques contre le cancer du poumon. Mais l’une des grandes caractéristiques du cancer est sa capacité à muter ou à développer des résistances et à échapper à l’action des médicaments qui permettaient auparavant de le combattre – aussi est-il nécessaire de trouver de nouveaux traitements qui équilibrent à la fois efficacité et toxicité. Cela est particulièrement vrai pour les patients qui présentent les stades les plus avancés de cette maladie et pour les dernières lignes de traitement. 

Montée en puissance des conjugués anticorps-médicaments 

La chimiothérapie joue un rôle important dans le traitement de la plupart des cancers, y compris celui du poumon. Toutefois, parce qu’elle agit sur l’ensemble de l’organisme, la chimiothérapie peut aussi causer des dommages aux tissus normaux et entraîner des effets cytotoxiques indésirables. Pour éviter ce problème, les chercheurs ont déployé des efforts considérables afin de développer des protéines du nom d’anticorps monoclonaux qui peuvent être dirigés avec précision vers des cibles spécifiques. Grâce à ces anticorps, les chercheurs se sont fixé pour objectif de délivrer des molécules chimiothérapeutiques très puissantes – ou agents cytotoxiques – directement dans les tumeurs, mais en quantités plus petites et moins toxiques2.

Les conjugués anticorps-médicaments (ADC) permettent de concrétiser cette ambition. lls sont constitués de trois éléments : un anticorps monoclonal, une charge cytotoxique ou médicament anticancéreux et un ligand qui les relie entre eux. Ces agents thérapeutiques modifiés s’apparentent à un véhicule chargé de livrer un colis à domicile – dans ce cas, un agent chimiothérapeutique très puissant qui peut détruire les cellules cancéreuses tout en épargnant les tissus sains. 

Les travaux exploratoires de Sanofi sur cette approche prometteuse ont débuté il y a plus de 10 ans, dans le cadre d’un partenariat avec Immunogen, Inc.

« Comme nous possédions une longue expérience du développement de molécules cytotoxiques, le développement de conjugués anticorps-médicaments était pour nous une évolution naturelle », explique Stéphanie Decary, Chef de groupe de l’équipe de recherche spécialisée sur les conjugués anticorps-médicaments et l’immuno-oncologie de Sanofi. 

Le potentiel thérapeutique des conjugués anticorps-médicaments comme options thérapeutiques sont évidents. La plupart des conjugués anticorps-médicaments actuellement disponibles sur le marché ciblent les cancers hématologiques3. Toutefois, Sanofi estime que le potentiel de cette approche pour le traitement de différents cancers, dont les formes avancées de cancer du poumon, n’a pas encore été pleinement réalisé et qu’il mérite d’être exploré de manière plus approfondie. 

Trouver la bonne cible : CEACAM5

Dans sa quête d’un nouveau traitement pour le cancer du poumon, l’équipe de Sanofi a dû dans un premier temps trouver la cible moléculaire – une protéine présente dans les tumeurs pulmonaires qui permettrait à un conjugué anticorps-médicament de pénétrer dans la tumeur et d’être internalisé par les cellules tumorales. Cet aspect était essentiel pour permettre au conjugué de « délivrer » sa charge cytotoxique. 

Stéphanie Decary et son équipe ont identifié une cible potentielle : une protéine dénommée « molécule d’adhésion cellulaire liée à l’antigène carcino-embryonnaire 5 » (CEACAM5). Des études précoces ont montré que bien que la CEACAM5 soit fortement exprimée à la surface des cellules des cancers du poumon, du côlon, de l’estomac, du sein et d’autres tumeurs, elle ne l’est que faiblement dans les tissus sains4. Cette particularité en fait une cible intéressante pour évaluer de nouvelles approches potentiellement capables de détruire les cellules cancéreuses tout en épargnant les cellules saines. En outre, CEACAM5 est fortement exprimée dans près de 20 % à 30 % des adénocarcinomes du poumon5.

Se concentrer sur CEACAM5 comme cible spécifique n’est pas sans soulever de défis. L'équipe de Sanofi sait que la CEACAM5 risque également de se lier par inadvertance à des protéines CEA similaires, plus largement exprimées dans les tissus normaux6, et de déclencher en théorie des effets indésirables. De plus, pour pouvoir être une cible efficace, elle pensait que CEACAM5 devait être internalisée – ou absorbée – rapidement par les cellules tumorales, ce qui constituait un autre obstacle car elle savait que ce n’était pas le cas. 

L’objectif ayant été clairement délimité, l’équipe de Sanofi s’est employée à développer un anticorps pouvant se fixer à la CEACAM5 mais pas aux protéines CEA similaires. Ce faisant, Stéphanie Decary a eu la surprise de constater qu’un taux moyen d’internalisation combiné à une forte expression de CEACAM5 suffisait pour acheminer le médicament dans les cellules et déclencher une activité antitumorale. 

« Ce fut un moment à la fois magique et enthousiasmant », se souvient Stéphanie Decary. « La plupart des patients cancéreux sont diagnostiqués alors que la maladie s’est déjà propagée et doivent subir des traitements systémiques. Nous savions que nous travaillions pour une population de patients vulnérables présentant un besoin important et qu’il fallait développer cette molécule très rapidement7. »

Perspectives d’avenir 

Sanofi mène actuellement des essais cliniques pour déterminer si ce médicament en développement agit contre le cancer du poumon et d’autres cancers. Ces recherches s’inscrivent dans le cadre des efforts collaboratifs que déploie Sanofi pour développer de nouvelles options thérapeutiques pour les patients qui en ont besoin. À l’instar de son SERD expérimental par voie orale (dérégulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes) pour le traitement du cancer du sein, Sanofi continue d’explorer plusieurs approches technologiques pour apporter des solutions à quelques-unes des maladies les plus difficiles à traiter. 

Pour les chercheurs comme Stéphanie Decary, l’enthousiasme et le rythme accéléré des recherches sont une source de motivation essentielle pour surmonter les obstacles inhérents à la recherche scientifique. 

« Notre motivation, c’est de développer des traitements pour les patients qui n’ont accès à aucune solution aujourd’hui », explique Stéphanie Decary. 

Le candidat CEACAM5 dont il est question dans le présent article est une molécule expérimentale. Aucun organisme de réglementation n’a encore évalué ses profils de sécurité et d’efficacité chez l’humain. 

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Références

  1 Cancer.org. 2020. Key Statistics for Lung Cancer. [online] Available at: https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/about/key-statistics [Accessed May 21, 2020].
  2 Lambert JM, Morris CQ. Antibody-Drug Conjugates (ADCs) for Personalized Treatment of Solid Tumors: A Review. Adv Ther. 2017;34(5):1015‐1035. doi:10.1007/s12325-017-0519-6
  3 Birrer MJ, Moore KN, Betella I, Bates RC. Antibody-Drug Conjugate-Based Therapeutics: State of the Science. J Natl Cancer Inst. 2019;111(6):538‐549. doi:10.1093/jnci/djz035 
  4 Hammarstrom et al, 2002, in “Tumor markers, Physiology, Pathobiology, Technology and Clinical Applications” Eds. Diamandis E. P. et al., AACC Press, Washington pp 375
  5 Shively JE, Beatty JD. CEA-related antigens: molecular biology and clinical significance. Crit Rev Oncol Hematol. 1985;2(4):355‐399. doi:10.1016/s1040-8428(85)80008-1
  6 Sharkey RM, Goldenberg DM, Goldenberg H, et al. Murine monoclonal antibodies against carcinoembryonic antigen: immunological, pharmacokinetic, and targeting properties in humans. Cancer Res. 1990;50(9):2823‐2831. 
  7 Zappa C, Mousa SA. Non-small cell lung cancer: current treatment and future advances. Transl Lung Cancer Res. 2016;5(3):288‐300. doi:10.21037/tlcr.2016.06.07






 

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