Les personnes hémophiles sont en attente de traitements à effets plus pérennes leur permettant de mieux gérer la maladie dans leur quotidien. C’est pourquoi nos équipes de R&D étudient actuellement trois approches pour prévenir le saignement chez les personnes présentant des déficits de facteurs de coagulation :

  • Fabrication de protéines : dans le cadre de nos études cliniques, nous étudions la possibilité d’élaborer un nouveau type de traitement par facteurs VIII de remplacement à demi-vie prolongée. Celui-ci viserait à maintenir une protection élevée contre les saignements chez les personnes atteintes d’hémophilie A, dont les niveaux de facteurs se situent à l'échelle normale ou quasiment normale pendant une majeure partie de la semaine.
  • Technologie de l’ARN : notre objectif est de permettre aux personnes hémophiles de mener une vie active sans devoir être préoccupé en permanence de leurs traitements. C’est pourquoi nous nous efforçons de fournir une protection étendue tout en allégeant la charge de la prise du traitement. Nous étudions la possibilité d’élaborer un traitement à base d’un petit ARN interférent (ARNip). Celui-ci viserait à rééquilibrer les facteurs de coagulation chez les personnes atteintes d’hémophilie A et B, avec ou sans inhibiteurs (anticorps qui s’attaquent aux facteurs de remplacement), et de limiter potentiellement l’administration prophylactique à seulement six injections par an.
  • Thérapie génique : nos chercheurs étudient des moyens de corriger la mutation d’ADN unique qui empêche les patients de fabriquer suffisamment de facteurs de coagulation.

Qu’est-ce que l’hémophilie ?

L’hémophilie est une maladie génétique rare. Les personnes présentant un déficit de facteurs VIII de coagulation sont atteintes d’hémophilie A et celles qui présentent un déficit de facteurs IX sont atteintes d’hémophilie B. Un défaut de facteurs de coagulation peut provoquer des hémorragies spontanées ou des saignements prolongés, souvent au niveau des articulations et des tissus mous. Cela peut s’avérer non seulement douloureux, mais aussi dangereux, et menacer la santé des articulations ainsi qu’impacter la qualité de vie.

1. Thérapies par facteur de remplacement : la fabrication de protéines à l’œuvre

Sans une quantité suffisante de facteurs VIII ou IX, l’organisme ne peut produire suffisamment de thrombine pour activer la coagulation.1,2 Pour pallier à ce problème, de nombreuses personnes sont soignées avec des facteurs de remplacement, administrés par perfusions intraveineuses. Ces facteurs de remplacement circulent dans le sang jusqu’à être métabolisés ou activés pour arrêter un saignement.

Mais les protéines de facteurs sont éliminées si rapidement de l’organisme que de nombreuses personnes atteintes d’hémophilie A nécessitent une perfusion de facteurs de remplacement plusieurs fois par semaine.

Les traitements par facteurs de remplacement à demi-vie prolongée permettent aux protéines de facteurs VIII ou IX de circuler plus longtemps. Et ce, grâce à des innovations antérieures en matière de fabrication de protéines. Pour éviter que les facteurs de remplacement ne soient métabolisés trop rapidement, les scientifiques les ont conçus de manière à ce qu’ils « se fixent » sur des protéines à la durée de vie plus longue.

Dépasser le seuil des 19 heures

Mais il y a une limite : le facteur VIII de coagulation ne peut circuler dans le sang plus de 15 à 19 heures. Et ce, parce que le facteur VIII est généralement accompagné d’une autre protéine, le facteur von Willebrand (vWF), qui empêche son élimination3,4, mais toutes les 15 à 19 heures, la moitié du vWF est éliminé du sang, emportant avec lui le facteur VIII.

Pour les chercheurs, tout l’enjeu réside dans la mise au point d’un traitement par facteurs de remplacement VIII qui maintienne ces protéines de coagulation en circulation pendant plus de 19 heures.

Illustration du facteur VIII protégé par le facteur de von Willebrand

Légende : Le facteur von Willebrand (violet) évite que le facteur VIII (rose) ne soit éliminé par certaines protéines (vertes et bleues).

Une alternative au facteur von Willebrand ?

Nous avons développé un facteur VIII de remplacement qui bénéficie d’une protection similaire à celle du vWF, sans être éliminé avec le facteur vWF.5

  • Un petit fragment du vWF vient se fixer au facteur de remplacement tel un leurre, afin d’inciter le vWF de l’organisme à l’ignorer. Une molécule « de liaison » libère le leurre lorsque le facteur de remplacement est nécessaire à la coagulation.
  • Une autre molécule, XTEN®, fait office de bouclier et repousse les protéines afin d’éviter que le facteur de remplacement ne soit métabolisé. Un domaine d’anticorps permet de maintenir le facteur plus longtemps dans la circulation sanguine.

L’objectif de cette nouvelle solution thérapeutique, encore à l’étude, est de maintenir des niveaux élevés de facteurs VIII de remplacement dans le sang pendant plusieurs jours.

Illustration du facteur VIII protégé par le facteur de von Willebrand

Légende : Lorsque le facteur VIII de remplacement (jaune) est lié à un domaine vWF (bleu), le vWF circulant dans le sang (bleu et gris) ne peut pas s’y lier.

2. La technologie de l’ARN dans la lutte contre l’hémophilie

L’ARNm s’est fait connaître pour son rôle dans la vaccination, mais d’autres technologies à ARN peuvent ouvrir de nouvelles possibilités en matière de soins. Nos équipes cherchent notamment à améliorer la coagulation du sang chez les personnes atteintes d’hémophilie en utilisant un petit ARN interférent (ARNip).6,7,8 Celui-ci peut être programmé de manière à ralentir la fabrication par l’organisme de protéines antithrombine III.

L’antithrombine est une protéine qui contribue à la circulation sanguine en limitant la quantité de thrombine produite par l’organisme. Les personnes dont le sang est moins riche en antithrombine produisent plus de thrombine que les autres. Récemment, les scientifiques ont découvert qu’un taux plus faible d’antithrombine III pouvait rétablir la production de thrombine chez les personnes atteintes d’hémophilie, rendant ainsi la coagulation plus efficace.9,10,11

Comment ralentir la production d’antithrombine III ?

L’organisme se base sur des modèles d’ARNm pour fabriquer les protéines d’antithrombine III.12 Sans ces modèles d’ARNm, les protéines ne peuvent être produites. Nos équipes étudient la possibilité d’établir un complexe d’enzymes/ARNip capable d’intercepter les modèles d’ARNm utilisés pour la fabrication d’antithrombine III et d’en éliminer suffisamment pour ralentir la production.13,14 Cela pourrait permettre de maintenir les niveaux d’antithrombine III bas, et ainsi de disposer de davantage de thrombine pour initier la coagulation.

C’est précisément l’idée derrière la mise au point d’un traitement prophylactique potentiel pour les personnes atteintes d’hémophilie A ou B, avec ou sans inhibiteurs.15,16,17 Ce type de solution thérapeutique pourrait simplifier encore les cycles de traitement pour les patients.

L'ARNm trouve l'ARNsi

1. L’ARNip attire une molécule d’ARNm destinée à produire des modèles de fabrication de protéines d’antithrombine III

L'ARNm se lie à l'ARNsi

2. L’ARNm se lie à l’ARNip

Les enzymes décomposent l'ARNm

3. Les enzymes détruisent l’ARNm et l’évacuent... 

Le modèle de protéine est détruit

4. ... laissant libre le brin de l’ARNip pour accueillir une autre molécule d’ARNm 

3. Thérapies géniques

Pour les chercheurs en hémophilie, l’objectif de la thérapie génique est de soigner la maladie en corrigeant la mutation d’ADN unique qui empêche le patient de fabriquer suffisamment de facteurs VIII ou IX. Nous explorons de nombreuses approches expérimentales en matière de thérapie génique qui, nous l’espérons, amélioreront un jour le quotidien des personnes atteintes d’hémophilie et de leurs proches.18,19

Cet article fait référence à des thérapies actuellement à l’étude dans le cadre de nos programmes de recherche et développement. La sécurité et l’efficacité des médicaments expérimentaux décrits ici n’ont pas encore été évaluées par les autorités réglementaires.

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Références

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