Interprétation artistique du protéasome

Cibler les récepteurs d’œstrogènes dans le cancer du sein

Article publié le 25 novembre 2019, mis à jour le 2 novembre 2020

Les chercheurs en oncologie de Sanofi étudient un composé qui vise les récepteurs ER+

Environ 75 pour cent des cancers du sein sont classés comme « récepteurs positifs d’œstrogènes » (ER+). Dans ces cancers, l’hormone œstrogène favorise la croissance de la tumeur en déclenchant une série d’événements :

  1. diffusion de l’œstrogène à travers la membrane cellulaire ;
  2. une fois à l’intérieur de la cellule, l’hormone se fixe à un récepteur d’œstrogènes ;
  3. deux récepteurs d’œstrogènes activés se combinent pour former un dimère ;
  4. le dimère du récepteur des œstrogènes pénètre dans le noyau, où il...
  5. ...aide à activer les gènes impliqués dans la croissance, la réplication et le développement des cellules tumorales.

Afin de combattre les tumeurs cancéreuses, les chercheurs de Sanofi étudient un agent de dégradation sélectif des récepteurs d’œstrogènes (ou SERD pour Selective Estrogen Receptor Degrader) - un type de molécule qui, comme son nom l’indique, est conçu pour identifier et détruire les récepteurs d’œstrogènes.

L’idée de cibler les récepteurs d’œstrogènes n’est pas nouvelle : depuis des décennies, les médecins soignent certains cancers du sein avec des médicaments qui réduisent ou bloquent la capacité des récepteurs à se lier aux œstrogènes. Souvent combinée à de la chimiothérapie, cette approche permet de lutter contre de nombreux cancers.

Cependant, les cancers sont difficiles à contenir : chez 30 à 50 pour cent des femmes prises en charge pour un cancer du sein ER+, les cellules tumorales parviennent à remanier les récepteurs d’œstrogènes de manière à provoquer des mutations qui peuvent interférer avec les traitements.

Supprimer le catalyseur du cancer

« Au fil des années, les cliniciens n'ont cessé de nous faire part de leur frustration quant aux besoins de traitements contre le cancer du sein car ceux-ci restent très importants. Plus précisément, ils réclamaient une solution thérapeutique élaborée à base d’un SERD qui puisse être administrée par voie orale », explique Youssef El-Ahmad, chef de groupe au sein du service de chimie médicinale de Sanofi.

« Les médicaments pris par voie orale peuvent être métabolisés assez rapidement. C’est pourquoi nous nous sommes fixé pour objectif de concevoir une molécule qui puisse être prise sous forme de comprimé, et qui soit assez stable pour atteindre la tumeur en dose suffisante avant d’être métabolisée, de se fixer aux récepteurs d’œstrogènes et de les dégrader », explique Maysoun Shomali, chercheuse et chef de projet en biologie pour Sanofi.

« Lorsqu’on cherche à mettre au point un traitement présentant une activité thérapeutique spécifique, il faut s’assurer que sa structure chimique puisse être facilement assimilée par l’organisme. Sinon, on se retrouve avec un médicament qui ne parvient pas à atteindre pleinement sa cible, et dont l’action n’est par conséquent pas optimale », ajoute M. El-Ahmad.

Le SERD s'intéresse aux récepteurs d'oestrogènes
Le SERD se lie au récepteur des œstrogènes
Le SERD cible le récepteur pour la dégradation

Légende : Interprétation artistique d’un SERD (1, bleu) se fixant au récepteur là où les œstrogènes « s’arriment » habituellement (2). Le SERD cible ensuite le récepteur pour le dégrader (3). La portée clinique de ces résultats n’a pas encore été établie ; le SERD expérimental de Sanofi n’a été approuvé par aucun organisme de réglementation à travers le monde pour les différentes applications faisant l’objet de la recherche.

Les équipes de chimistes et de pharmacologistes des sites R&D de Sanofi en France, en Allemagne et aux États-Unis ont travaillé main dans la main pour relever ce défi. Elles ont commencé par définir les caractéristiques idéales du SERD candidat, puis ont cherché à identifier une molécule se rapprochant du profil souhaité en utilisant des outils robotisés pour scanner des centaines de milliers de composés chimiques. Après avoir identifié un candidat viable, elles ont affiné ses propriétés jusqu’à ce qu’il réponde à tous les critères préalablement fixés par les équipes.

Le composé expérimental ainsi obtenu semblait capable d’équilibrer la stabilité métabolique et la capacité de fixation aux récepteurs. Par ailleurs, en laboratoire la molécule a affiché une activité anti-tumorale dans les modèles de cancer du sein. Par conséquent, il a été décidé de mener des recherches plus approfondies dans le cadre d’essais cliniques. Ces dernières sont actuellement en cours. La molécule n’a pas encore fait l’objet d’examens pour déterminer son innocuité et son efficacité chez l’humain par une quelconque autorité réglementaire.

Alors que ce projet majeur poursuit sa phase de développement, les scientifiques qui ont participé à son élaboration sont  fiers de leur avancée.

« Il est particulièrement gratifiant de savoir que les cliniciens qui pilotent aujourd’hui les essais cliniques visant à déterminer si ce composé oral à base d’un SERD pourra être mis à disposition du public, sont précisément ceux qui nous ont demandé de relever ce défi », explique Monsif Bouaboula, chef de projet Monde et chef du groupe de recherche en oncologie moléculaire chez Sanofi. « Un avantage durable de ce travail, c’est que nous avons acquis une expertise précieuse au sein des équipes, qui nous permet d’optimiser notre approche thérapeutique de la dégradation sélective des récepteurs protéiques dans les cellules cancéreuses. »

« Quelle satisfaction de voir un tel esprit de collaboration chez ces chercheurs passionnés, qui travaillent main dans la main depuis les quatre coins du monde, chacun apportant une contribution essentielle à la création d’une solution qui pourrait potentiellement bénéficier aux personnes atteintes du cancer du sein », conclut Youssef El-Ahmad.

Comment fonctionnent les dégradeurs de protéines

Sources

  1. El-Ahmad Y, Tabart M, Halley F, et al. (2019). J Med Chem 63:512–528; https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01293

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