Sanofi cherche la clé qui libèrera une approche prometteuse pour le traitement du cancer du sein

À l’automne 2013, le chercheur Youssef El-Ahmad et ses collègues de Sanofi travaillaient tard dans leur laboratoire du centre de recherche de Vitry, en périphérie de Paris, concentrés sur un problème qui mobilisait leur attention depuis plusieurs années – un problème qui n’avait certes rien d’inédit pour ces spécialistes de la chimie médicinale mais dont la résolution allait les conduire à inventer une structure chimique entièrement nouvelle.  

Tout l’enjeu était de parvenir à induire la dégradation d’un récepteur hormonal présent à la surface de cellules du cancer du sein – le cancer le plus fréquent mais aussi le plus mortel chez la femme. Plus de 75 % des cancers du sein expriment le récepteur des estrogènes alpha (ER+), ce qui signifie que les tumeurs utilisent les récepteurs protéiques des cellules pour capter les œstrogènes de la femme afin de
s’en « nourrir » et d’alimenter leur croissance.  L’œstrogène est la principale hormone sexuelle féminine ou molécule de signalisation qui favorise le développement et la régulation du système de reproduction féminin et autres caractéristiques féminines. Le cancer du sein est classé parmi les cancers dits « hormonaux dépendants » dans la mesure où il a besoin de l’estrogène pour se développer. 

« Lorsqu’on cherche à développer un médicament présentant une activité thérapeutique spécifique, il importe de s’assurer qu’il possède une structure chimique que l’organisme peut facilement assimiler », explique El-Ahmad. « Sinon, on se retrouve avec un médicament qui ne peut atteindre complètement sa cible et dont l’action n’est pas optimale. »   

Un besoin thérapeutique évident pour les patientes

Voilà plusieurs dizaines d’années que les médecins sont en mesure de traiter le cancer du sein au moyen d’hormonothérapies qui neutralisent l’aptitude des récepteurs à capter les œstrogènes, ou pour les inhiber (en association parfois avec des chimiothérapies conventionnelles). Ces modulateurs hormonaux, comme il convient de les dénommer, ont donné des résultats impressionnants et ont permis soit de guérir le cancer, soit dans la plupart des cas d’interrompre sa progression.  

Malheureusement, chez près de 30 % des femmes porteuses d’un cancer du sein ER+, les cellules tumorales induisent des mutations dans les récepteurs au fil du temps, ce qui a pour effet de rendre le traitement de première intention totalement inefficace. Autrement dit, les mutations permettent aux récepteurs de favoriser la croissance de la tumeur même en l’absence d’œstrogènes. « Il s’agit là d’une réponse adaptative stupéfiante de la part des récepteurs, dont les mécanismes n’ont pas encore été pleinement élucidés », précise Monsif Bouaboula, Directeur associé, Dépendances des cellules cancéreuses de Sanofi.  

Le premier entrant d’une nouvelle classe de médicaments contre le cancer du sein dénommés agents de dégradation sélectifs des récepteurs des œstrogènes (ou SERD pour Selective Estrogen Receptor Downregulators), a été mis à la disposition des patientes en 2002. Plutôt que de bloquer simplement les récepteurs dans les cellules cancéreuses, cette nouvelle classe d’agents cherche à dégrader ou à détruire ces structures protéiques afin de les empêcher d’alimenter la tumeur et de favoriser sa croissance.  

Le potentiel thérapeutique des SERD dans le cancer du sein n’a toutefois pas encore été pleinement réalisé selon la communauté médicale.

« Les échanges que nous avons eus avec les cliniciens au fil des années ont révélé une réelle frustration de leur part, car malgré les traitements actuellement disponibles, les besoins thérapeutiques non satisfaits restaient importants dans la sphère du cancer du sein. Les cliniciens nous ont indiqué qu’ils aspiraient plus précisément à un SERD qui puisse être administré par voie orale et absorbé facilement par l’organisme pour pouvoir atteindre les tissus cancéreux  "à plein régime" afin de dégrader efficacement les récepteurs ciblés. » 

La bonne équipe pour relever le défi

Compte tenu du caractère dévastateur du cancer du sein et des failles apparentes des traitements disponibles,  Sanofi a décidé de s’engager sur cette piste de recherche dans l’espoir de concrétiser les promesses thérapeutiques de cette classe de médicaments et de les rendre plus facilement accessibles aux femmes porteuses d’un cancer du sein ER+.  Le savoir-faire de l’entreprise dans le domaine des récepteurs hormonaux et en matière de développement de petites molécules thérapeutiques ont donné à l’équipe la confiance et les moyens nécessaires pour réussir. 

« Nous avions à notre disposition le savoir-faire de haut niveau de nos différents sites de R&D et en particulier celui de nos équipes de chimistes en France et en Allemagne, ainsi que l’expertise de notre équipe pharmacologistes aux États-Unis. Nous possédions tout l’éventail des compétences pour relever ce défi », se souvient Bouaboula. « L’équipe a commencé par définir les caractéristiques idéales que devait présenter son candidat-SERD de manière à pouvoir identifier, grâce à des outils robotisés, la molécule qui se rapprochait le plus du profil souhaité parmi les centaines de milliers d’échantillons conservés dans les chimiothèques de l’entreprise. Il a fallu plus de deux ans pour trouver un candidat réunissant une bonne partie des critères retenus mais, à l’instar des médicaments actuels, il était encore loin d’être optimal car difficilement assimilable par l’organisme.

C’est à ce stade qu’a débuté une phase laborieuse mais essentielle d’expérimentations.  Étape après étape, l’équipe de biologistes et de chimistes s’est employée à affiner les propriétés pharmaceutiques de la molécule de départ, jusqu’à ce qu’elle réponde à chacun des critères qui à ses yeux allaient déboucher sur un candidat-SERD optimal.  Cette démarche a été couronnée de succès et ils sont parvenus à inventer une nouvelle molécule conciliant stabilité métabolique et puissance de liaison aux récepteurs de manière suffisamment concluante pour justifier la poursuite de son développement.


Description théorique de la manière dont fonctionne le composé SERD ou dérégulateur du récepteur des œstrogènes. On voit ici en bleu clair la molécule de recherche SERD qui se lie sélectivement aux sites sur le récepteur à l’intérieur de la tumeur (en bleu foncé) afin d’en interrompre son alimentation en œstrogènes. Le récepteur oestrogénique (ER) est une protéine qui se trouve à l’intérieur et à l’extérieur des cellules cancéreuses dites ER-positives dans le cancer du sein qui reçoivent les signaux de l’hormone donnant instruction au cancer de se développer. 


Rétrospectivement, El-Ahmad et ses collègues ne se souviennent pas d’avoir crié « Eureka ! », ni même d’avoir célébré la découverte de cette nouvelle entité. « Certes, nous étions très heureux mais nous nous sommes immédiatement attaqués au défi suivant — les tests précliniques et cliniques. »

De la phase in vitro à la phase in vivo : les essais cliniques en cours

Sur la base de l’activité anti-tumorale affichée par la molécule dans des modèles précliniques de cancer du sein, l’entreprise a décidé de passer aux essais cliniques chez des patientes ; aujourd’hui les essais cliniques consacrés à cet agent expérimental en sont à mi-parcours.

« Il est particulièrement gratifiant de savoir que les cliniciens qui pilotent aujourd’hui ces essais cliniques, dans le but de déterminer si ce SERD par voie orale pourra éventuellement être mis à la disposition des patientes, sont précisément ceux qui nous ont demandé de relever ce défi. Pour l’heure, le fait est que nos équipes ont acquis un précieux savoir-faire et qu’elles sont parvenues à optimiser une approche thérapeutique prometteuse qui permet de dégrader sélectivement les récepteurs protéiques sur les cellules cancéreuses – une approche que nous pensons en outre pouvoir appliquer au traitement d’autres cancers », déclare Bouaboula.  

Les équipes de recherche des différents sites de Sanofi ayant contribué à la découverte de cette nouvelle molécule se consacrent déjà à de nouveaux projets, à d’autres défis, mais elles restent profondément inspirées par cette expérience. « Ce fut une formidable aventure humaine marquée par un solide esprit de collaboration et par une passion commune. Un grand nombre de chercheurs ont travaillé ensemble par-delà les frontières géographiques et ont apporté des contributions uniques et essentielles pour développer un médicament qui a le potentiel de bénéficier aux femmes atteintes d’un cancer du sein », affirme El-Ahmad.

Le candidat-SERD dont il est question dans cet article est un médicament expérimental. Aucun organisme de réglementation n’a encore évalué ses profils de sécurité et d’efficacité chez des sujets humains.

Source :

J. Med. Chem., Just Accepted Manuscript • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01293 • Publication Date (Web): 13 Nov 2019 https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acs.jmedchem.9b01293

Ce site utilise des cookies pour mesurer son audience et nous permettre d’améliorer votre expérience utilisateur. En poursuivant votre navigation sur ce site, vous acceptez l’utilisation de ces cookies.

En savoir plus
OK